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ISTH 2021 : Abelacimab

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"Dans la vie, rien n'est à craindre, tout est à comprendre. " Marie Curie

« Les crises, les bouleversements et la maladie ne surgissent pas par hasard. Ils nous servent d'indicateurs pour rectifier une trajectoire, explorer de nouvelles orientations, expérimenter un autre chemin de vie. » Carl Gustav Jung

Abelacimab for Prevention of Venous Thromboembolism, Peter Verhamme, B. Alexander Yi, Annelise Segers, Janeen Salter,Daniel Bloomfield, Harry R. Büller,Gary E. Raskob, and Jeffrey I. Weitz,  for the ANT-005 TKA Investigators* This article was published on July 19, 2021, at NEJM.org. ,DOI: 10.1056/NEJMoa2105872 (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105872)

Abelacimab pour la prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) , Communicatoion orale #ISTH2021, publication immédiate NEJM

Article sous les auspices de la DOXA de la thrombose veineuse

Contexte : 
Le rôle du facteur XI dans la pathogenèse de la malafie thrombo emboique veineuse (MTEV)  postopératoire est incertain. L'abelacimab est un anticorps monoclonal qui se lie au facteur XI et le verrouille dans la conformation zymogène (précurseur inactif).

Methodes
Dans cet essai ouvert  de phase 2 en groupes parallèles, ont été randomisé 412 patients qui subissaient une arthroplastie totale du genou pour recevoir l'un des trois schémas thérapeutiques d'abelacimab (30 mg,75 mg ou 150 mg) administrés en postopératoire en une seule dose intraveineuse ou à recevoir 40 mg d'énoxaparine administrés par voie sous-cutanée une fois par jour. Le critère principal d'efficacité était la prévention de la MTEV détectée par phlébographie obligatoire de la jambe impliquée dans l'opération ou confirmation objective des événements symptomatiques. Le principal critère d'évaluation de l'innocuité était un composite de saignements majeurs ou non majeurs cliniquement pertinents jusqu'à 30 jours après la chirurgie

Résultats
Une MTEV est survenue chez 13 des 102 patients (13 %) du groupe abelacimab 30 mg, 5 des 99 patients (5 %) du groupe abelacimab 75 mg et 4 des 98 patients (4 %) du groupe 150 mg groupe abelacimab, contre 22 des 101 patients (22 %) dans le groupe énoxaparine.
Le schéma posologique de 30 mg d'abelacimab était non inférieur à l'énoxaparine, et les schémas thérapeutiques de 75 mg et 150 mg d'abelacimab étaient supérieurs à l'énoxaparine (P < 0,001). Des hémorragies  sont survenus chez 2 %vdes patients des groupes 30 mg et 75 mg , et aune hémorragie du grouep 150 mg d'abelacimab,respectivement, et aucun des patients du groupe énoxaparine
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Conclusion
Cet essai a montré que le facteur XI est important pour le développement de la MTEV postopératoire. L'inhibition du facteur XI avec une dose intraveineuse unique d'abelacimab après arthroplastie totale du genou était efficace pour la prévention de la MTEV associée à un faible risque de saignement. (Financé par Anthos Therapeutics ; numéro ANT-005 TKA EudraCT,219-003756-37

Commentaires 
On change de pardigme avec cet essai thérapeutique de prévention de la MTEV après prothèse du genou.
 
Jusqu'à présent la prévention de la MTEV en cas de prothèse de genou était soit une Héparine de Bas Poids Moléculaire (HBPM)  soit un Anticoagulant Oral Direct (AOD) , voir de l'Aspirine 100 mg . La durée de cette prévention selon les recommandations actuelles est de7 à 14 jours pour la prothèse de genou, pour 30 à 35 j pour la prothèse de hanche. Dans la vraie vie on note une prévention de la MTEV en cas de prothèse de genou asez souvent similaire à la prothèse de hanche surtout si il existe des facteurs de risque de MTEV surajouté. Notons enfin que la "fast track surgery" pour la prothèse de genou réduit significativement le risque de MTEV, 1.5% de MTEV classiquement pour 0.4% en cas de "fast track surgery". La prévention de la MTEV obéit alors à la une psesonnalisation de la prévention de la MTEV.

Alors qu'apporte l'Adelacimab ?
Tout d'abord il s'agit d'une injection intra veineuse (ou sous cut&née) , qui a une efficacité de 30 jours. L'efficacité en matière de prévention de la MTEV est au rendez-vous avec un risque hémorragique diminué par rapport à l'enoxaparine. Il s'git d'une étude "DOSE" de plase 2. L'Adelacimab à  la dose de 75 mg et 150 mg  étaient supérieurs à l'énoxaparine.

Cette première étude appelle plusieurs remarques et questions.
Tout d'abord pourqoui avoir chosi la phlébographie "unilatérale" côtré membre opéré  comme examen référence pour la recher des thromboses veineuse. Aujoiurd'hui l'écho-Doppler a montre ces preuves dans ce type d'éude et uine thrombose controlatérale au membre opéré n'est pas rare.

Autre point le mécanisme d'action originale : " .L'abelacimab possède un mécanisme d'action unique. Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse,l'abelacimab se lie rapidement au facteur XI et empêche son activation en le verrouillant dans laconformation précurseur inactive. En abaissant le taux de facteur XI fonctionnel, l'abelacimab a un eff etsimilaire à celui du knockdown du facteur XI. Ce concept est étayé par l'observation selon laquellel'abelacimab et un oligonucléotide antisens du facteur XI se sont avérés supérieurs à l'énoxaparine pourla prévention de la thromboembolie veineuse postopératoire. Cependant, l'oligonucléotide antisens doit être administré pendant 4 semaines avant la chirurgie pour induire une réduction du facteur XI àdes niveaux thérapeutiques, tandis que la perfusion intraveineuse d'abelacimab réduit le niveau defacteur XI fonctionnel en quelques minutes, permettant ainsi un dosage postopératoire."

La clé de l'Abelacimab : La possibilité de réduire le risque de thrombose  sans augmenter le r sque d'hémorragie  Étant donné que le facteur XI et sa forme active (appelée facteurXIa) sont plus impliqués dans la thrombose que la coagulation sanguine normale cette molécule ntdevrait prévenir sélectivement les thrombose sans perturber la coagulation sanguine

"Nous pensons qu'Abelacimab est le premieranti coagulant d'épargne de l'hémostase" dixt Anthos

Données fournies par Athos Therapeutics : La société a été fondée par BlackstoneLife Sciences et Novartis. Blackstone LifeSciences, qui contrôle le développement desproduits de la société, a lancé la société en février 2019 avec un financement initial de 250 millions de dollars. Bien qu'Abelacimab ait été développé à l'origine chez Novartis, Novartis a passé le relais à Anthos, leur octroyant une licence pour Abelacimab afin qu'ils puissent s'appuyer sur la première phase de développement de Novartis. Les anticoagulants conventionnels tels que le rivaroxaban (Xarelto) et l'apixaban( Eliquis), bloquent le facteur de coagulation Xa , tandis que la warfarine interfère avec l'activité de la vitamine K, qui est nécessaire pour produire les facteurs II,VII, IX et X. Le facteur Xa est au carrefour des deux bras des voies de coagulation, ce qui signifie qu'il a un impact à la fois sur la thrombose et la coagulation sanguine normale. D'autre part,le facteur XI n'impacte qu'un seul bras, ce qui permet une sélectivité de la coagulation.

d43747 020 01133 w 18598184A priori l'insuffisance rénale n'est pas une contre indication quant aux interactions médicamenteues elle seraient réduites.

La compliance au traitement avec une injection sous cutanée mensuelle est un plus , enfin il n'existe pas d'antidote à ce jour mais le risque hémorragique serait minime. Toout ceci sera à confirmer par une étude de phase 3.

Cette étude me rappelle une autre non pas avec ce type de molécule mais ave un pentasacharide Anti Xa  (fondaparinux) retard, 1 injection sous cutanée par semainesavec l'Idraparinux de venu rapidement  l'Idrabiotaparinux (Sanofi) . Cette modification permettant l'utilisation d'uneantidore. Les anticoagulants "retards" c'est bien et même très bien, mail il faut maîtriser le risque hémorragique. la première  étude AMADEUS dans la FA  a été stoppé rapoidement du fait d'un sur risque hémorragique. L'injection hebdomadaire d’idraparinux pendant 3 à 6 mois a une efficacité semblable à celle de l’héparine suivie des antivitamines K. Cependant, chez les patients qui ont une embolie pulmonaire, l’idraparinux s’est avéré moins efficace que le traitement standard (étude Van Gogh) . Ce premier antithrombtique retard a été retiré en 2009 par le laboratoire Sanofi, trop de problèmes !

Le tableau de la fin et on s'en rapproche : l'anticoagulant IDEAL, auquel on peut ajouter,  un délai d'action court, voire une voie  injectable retard sur 1 mois , voire plus....à terme une "vaccination"..........science-fiction oblige.

ac idéal
Autre étude en cours avec l'Abelacimab : 
Safety and Tolerability of Abelacimab (MAA868) vs. Rivaroxaban in Patients With Atrial Fibrillation (AZALEA-TIMI 71)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04755283?cond=Abelacimab&draw=2&rank=1

Un anticorps monoclonal pour prévenir la thrombose c'est une avancée importante dans le domaine de la MTEV . Feu paille ou  une promesse intéressantesour demain, attendaons les résultas des études en phase 3. Mais c'est une avancée surtout si en plus de l'efficaité anti thrombotique est au rendez vous ainsi que la diminution du risque hémorragique. Enfin s'affranchir en plus de l'insuffisance rénale......un réel espoir. Mais nous n'avosnb pas encore fait le "tour" des HBPM et des AOD. Les études à venir vont être passionantes.

MAIS la saga des anticoaglants, antithrombotiques n'est pas terminée , loin de là (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/rth2.12509)

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"The show must go on......." pour le plus grand bien des patients 
Source
https://www.nature.com/articles/d43747-020-01133-whttps://www.biospace.com/article/releases/anthos-therapeutics-novel-factor-xi-inhibitor-abelacimab-significantly-outperforms-standard-of-care-enoxaparin-in-prospective-phase-2-efficacy-research-published-today-in-the-new-england-journal-of-medicine/?keywords=anthos

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