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HBPM et Covid : toujours des incertitudes

le le . .

iconographie : https://www.cmaj.ca/content/192/50/E1816

" L'ignorant affirme, le savant doute, le sage réfléchit. " Aristote

"Le tout dans l'audace c'est de savoir jusqu'où aller trop loin." Jean Cocteau

"Apprenez à apprécier ce que vous avez avant que le temps vous oblige à apprécier ce que vous aviez. » Morgan Freeman

Deux articles récents publiés dans le NEJM abordent de nouveau la question de la dose d' anticoagulant en prévention de la maladie thrombo- embolique veineuse (MTEV) au décours de la Covid-19.


"Parmi les 75 essais cliniques enregistrés de différentes stratégies antithrombotiques avec différents agents chez des patients atteints de Covid-19, une majorité ont impliqué l'utilisation d'héparine ou d'HBPM.  L'essai INSPIRATION, qui comparait des doses intermédiaires d'HBPM à une prophylaxie à dose standard chez 562 patients traités dans une unité de soins intensifs, n'a montré aucune différence entre les groupes dans le critère de jugement principal (un composite de MTEV aiguë, thrombose artérielle, traitement par oxygénation extracorporelle par membrane ou mort) mais plus de saignements dans le groupe à dose intermédiaire. Dans un article de prépublication, les auteurs ont rapporté les résultats de l'essai RAPID, qui a évalué l'héparine thérapeutique par rapport à l'héparine prophylactique ou à l'HBPM chez 465 patients qui n'étaient pas gravement malades.  Dans cet essai, il n'y avait pas non plus de différence entre les groupes dans le critère de jugement principal (un composite d'admission en soins intensifs, de ventilation mécanique non invasive ou invasive ou de décès), mais le groupe d'anticoagulation thérapeutique avait une incidence plus faible de décès à 28 jours."  

"Les articles publiés das le NEJM rapportent  les résultats d'un essai clinique international, multiplateforme et randomisé qui a combiné les données de patients qui ont été inscrits dans un essai randomisé conventionnel (ACTIV-4a) et dans deux essais qui ont utilisé la randomisation adaptative de la réponse (REMAP-CAP et ATTACC).L'essai REMAP-CAP a été réaliseé aux  Royaume-Uni, les patients atteints d'une maladie modérée ont été recrutés principalement dans les essais ATTACC et ACTIV-4a aux États-Unis et au Brésil, mais aussi en Australie, Nouvelle Zélande, , Asie,
Canada, en France......un mixe artificiel et hétérogène avec des "habitudes thérapeutiques " très différentes, des spécialités tout aussi différentes et trés peu de spécialistes de la thrombose.

 La lecture des  "supplementary" est édifiante  à ce sujet.(https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2105911/suppl_file/nejmoa2105911_appendix.pdf

Le premier article se concentre sur les patients atteints d'une maladie grave et l'autre sur ceux atteints d'une maladie modérée, tous les deux en réanimation. Dans les deux articles, les bénéfices et risques potentiels de l'héparine à dose thérapeutique ou de l'HBPM (cette dernière étant utilisée chez > 90 % des patients des deux groupes) sont évalués par rapport à la thromboprophylaxie standard.

https://www-nejm-org.proxy.insermbiblio.inist.fr/doi/full/10.1056/NEJMe2111151
Article 1 : Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with Covid-19 The ATTACC, ACTIV-4a, and REMAP-CAP Investigators*,N Engl J Med 2021;385:790-802.,Article 1.
 
Contexte : La thrombose et l'inflammation peuvent contribuer au risque de décès et de complications chez les patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19). Nous avons émis l'hypothèse que l'anticoagulation à dose thérapeutique pourrait améliorer les résultats chez les patients non gravement malades hospitalisés avec Covid-19.

MÉTHODES

Dans cet essai contrôlé ouvert, adaptatif, multiplateforme, nous avons assigné au hasard des patients hospitalisés pour Covid-19 et qui n'étaient pas gravement malades (ce qui était défini comme une absence de soutien des organes au niveau des soins intensifs au moment de l'inscription) pour recevoir de manière pragmatique des schémas thérapeutiques définis d'anticoagulation à dose thérapeutique avec de l'héparine ou de thromboprophylaxie pharmacologique en soins habituels. Le critère de jugement principal était le nombre de jours sans soutien d'organes, évalué sur une échelle ordinale qui combinait la mort à l'hôpital (une valeur de −1) et le nombre de jours sans soutien d'organes cardiovasculaires ou respiratoires jusqu'au jour 21 chez les patients ayant survécu à sortie de l'hôpital. Ce résultat a été évalué à l'aide d'un modèle statistique bayésien pour tous les patients et selon le niveau de d- dimère de base .

RÉSULTATS

L'essai a été arrêté lorsque les critères prédéfinis de supériorité de l'anticoagulation à dose thérapeutique étaient remplis. Parmi les 2 219 patients de l'analyse finale, la probabilité que l'anticoagulation à dose thérapeutique augmente le nombre de jours sans soutien organique par rapport à la thromboprophylaxie en soins habituels était de 98,6 % (rapport de cotes ajusté, 1,27 ; intervalle de crédibilité à 95 %, 1,03 à 1,58). La différence absolue ajustée de survie entre les groupes jusqu'à la sortie de l'hôpital sans soutien organique en faveur d'une anticoagulation à dose thérapeutique était de 4,0 points de pourcentage (intervalle de crédibilité à 95 %, 0,5 à 7,2). La probabilité finale de la supériorité de l'anticoagulation à dose thérapeutique par rapport à la thromboprophylaxie habituelle était de 97,3 % dans la cohorte des d- dimères élevés, de 92,9 % dans la cohorte des d- dimères faibles et de 97,3 % dans la cohorte inconnue.cohorte d- dimères. Des saignements majeurs sont survenus chez 1,9 % des patients recevant une anticoagulation à dose thérapeutique et chez 0,9 % de ceux recevant une thromboprophylaxie.

CONCLUSION

Chez les patients non gravement malades atteints de Covid-19, une stratégie initiale d'anticoagulation à dose thérapeutique avec de l'héparine ou HBPM a augmenté la probabilité de survie à la sortie de l'hôpital avec une utilisation réduite de l'assistance des organes cardiovasculaires ou respiratoires par rapport à la thromboprophylaxie habituelle

NON CRIC PATJours sans soutien d'organes chez tous les patients atteints d'une maladie modérée.
Le panneau A montre la distribution des jours sans soutien d'organes parmi tous les patients atteints d'une maladie modérée. L'échelle ordinale comprend un score de –1 (décès à l'hôpital, le pire résultat possible), un score de 0 à 21 (le nombre de jours de vie sans soutien d'organe) et un score de 22 (survie jusqu'à la sortie de l'hôpital sans reçu de soutien d'organe, le meilleur résultat possible). La différence de hauteur des deux courbes en tout point représente la différence de probabilité cumulée d'avoir une valeur pour les jours sans support d'organe inférieure ou égale à ce point sur l'axe des x. Le panneau B montre le nombre de jours sans soutien d'organe sous forme de proportions empilées horizontalement de patients dans les deux groupes de traitement, avec les résultats possibles suivants : décès à l'hôpital avec ou sans réception d'un soutien d'organe (rouge foncé, le pire résultat possible, correspondant à un score de -1 sur l'échelle ordinale) ; survie avec soutien d'organe fourni dans une unité de soins intensifs (USI) (gradient de couleur rouge à bleu basé sur le nombre de jours de vie sans soutien d'organe ; résultat intermédiaire, correspondant à un score de 0 à 21 sur l'échelle ordinale) ; et la survie jusqu'à la sortie de l'hôpital sans soutien d'organe au niveau de l'USI (bleu foncé, le meilleur résultat possible, correspondant à un score de 22 sur l'échelle ordinale).

DISCUSSION

Chez les patients non gravement malades hospitalisés avec Covid-19, l'anticoagulation à dose thérapeutique avec de l'héparine (le plus souvent, de l'héparine de bas poids moléculaire) a augmenté la probabilité de survie jusqu'à la sortie de l'hôpital avec un besoin réduit de soutien des organes au niveau des soins intensifs à 21 jours par rapport avec une thromboprophylaxie habituelle. L'anticoagulation à dose thérapeutique a été bénéfique quelle que soit la ligne de base du patient d-niveau de dimère. Les saignements majeurs sont survenus plus fréquemment dans le groupe anticoagulant (1,9 % contre 0,9 %). Sur la base de ces résultats, pour 1000 patients hospitalisés atteints d'une maladie modérée, une stratégie initiale d'anticoagulation à dose thérapeutique, par rapport à la thromboprophylaxie habituelle, devrait permettre la survie de 40 patients supplémentaires jusqu'à la sortie de l'hôpital sans organe. prise en charge au détriment de 7 événements hémorragiques majeurs supplémentaires. Les avantages absolus du traitement étaient plus apparents dans la cohorte à d- dimères élevés que dans la cohorte à d- dimères faibles . Les patients de la cohorte à d- dimères élevés étaient généralement plus âgés et présentaient une prévalence plus élevée de maladies coexistantes que ceux de la cohorte à d- dimères faibles



Article 2 : Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Critically Ill
Patients with Covid-19 The REMAP-CAP, ACTIV-4a, and ATTACC Investigators* Article 2

CONTEXTE

La thrombose et l'inflammation peuvent contribuer à la morbidité et à la mortalité chez les patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19). Nous avons émis l'hypothèse que l'anticoagulation à dose thérapeutique améliorerait les résultats chez les patients gravement malades atteints de Covid-19.

MÉTHODES

Dans un essai clinique ouvert, adaptatif, multiplateforme et randomisé, des patients gravement malades atteints de Covid-19 sévère ont été assignés au hasard à un schéma pragmatique défini d'anticoagulation à dose thérapeutique avec de l'héparine ou de thromboprophylaxie pharmacologique conformément aux soins habituels locaux. Le critère de jugement principal était le nombre de jours sans soutien d'organes, évalué sur une échelle ordinale qui combinait la mort à l'hôpital (une valeur de −1) et le nombre de jours sans soutien d'organes cardiovasculaires ou respiratoires jusqu'au jour 21 chez les patients ayant survécu à sortie de l'hôpital.

RÉSULTATS

L'essai a été arrêté lorsque le critère prédéfini de futilité était rempli pour l'anticoagulation à dose thérapeutique. Les données sur le critère de jugement principal étaient disponibles pour 1098 patients (534 affectés à l'anticoagulation à dose thérapeutique et 564 affectés à la thromboprophylaxie habituelle). La valeur médiane des jours sans soutien d'organe était de 1 (intervalle interquartile, -1 à 16) parmi les patients assignés à l'anticoagulation à dose thérapeutique et était de 4 (intervalle interquartile, -1 à 16) parmi les patients assignés à la thromboprophylaxie habituelle. (rapport de cotes proportionnel ajusté, 0,83 ; intervalle de crédibilité à 95 %, 0,67 à 1,03 ; probabilité postérieure de futilité [définie comme un rapport de cotes < 1,2], 99,9 %). Le pourcentage de patients ayant survécu à la sortie de l'hôpital était similaire dans les deux groupes (62,7 % et 64,5 %, respectivement ; rapport de cotes ajusté, 0,84 ; intervalle de crédibilité à 95 %, 0. 64 à 1.11). Une hémorragie majeure est survenue chez 3,8% des patients assignés à une anticoagulation à dose thérapeutique et chez 2,3% de ceux assignés à une thromboprophylaxie pharmacologique habituelle.

CONCLUSION

Chez les patients gravement malades atteints de Covid-19, une stratégie initiale d'anticoagulation à dose thérapeutique avec de l'héparine n'a pas entraîné une plus grande probabilité de survie à la sortie de l'hôpital ou un plus grand nombre de jours sans assistance cardiovasculaire ou respiratoire que les soins pharmacologiques habituels. thromboprophylaxie. (Numéros REMAP-CAP, ACTIV-4a et ATTACC ClinicalTrials.gov, NCT02735707

crticallyJours sans soutien d'organes jusqu'au jour 21.
Le panneau A montre les proportions de patients dans chaque groupe d'intervention avec chaque valeur pour les jours sans soutien d'organe, le décès étant indiqué en premier sur l'axe des x (−1). Les courbes qui montent plus lentement indiquent une distribution plus favorable du nombre de jours vivants et sans support d'organes. La hauteur de chaque courbe à -1 indique la mortalité hospitalière associée à chaque intervention. La hauteur de chaque courbe à n'importe quel point de 0 à 21 jours indique la proportion de patients avec ce nombre de jours sans soutien d'organe ou moins (par exemple, à 10 jours, la courbe indique la proportion de patients avec ≤10 jours sans soutien d'organe jours). La différence de hauteur entre les deux courbes en tout point représente la différence de probabilité cumulée d'avoir un nombre de jours sans soutien d'organe inférieur ou égal à ce nombre sur l'axe des x. Le panneau B montre les valeurs des jours sans soutien d'organes sous forme de proportions empilées horizontalement pour chaque groupe d'intervention. Le rouge représente les pires résultats et le bleu les meilleurs résultats. L'odds ratio médian ajusté dans l'analyse principale était de 0,83 (intervalle de crédibilité à 95 %, 0,67 à 1,03 ; probabilité postérieure de futilité, 99,9 %). Parmi les patients de REMAP-CAP, 12 patients assignés à recevoir une anticoagulation à dose thérapeutique et 19 patients assignés à recevoir une thromboprophylaxie pharmacologique de soins habituels ont eu 21 jours sans soutien d'organes ; le soutien cardiovasculaire ou respiratoire que ces patients recevaient au moment de la randomisation a été interrompu dans les 12 heures suivant la randomisation. L'odds ratio médian ajusté dans l'analyse principale était de 0,83 (intervalle de crédibilité à 95 %, 0,67 à 1,03 ; probabilité postérieure de futilité, 99,9 %). Parmi les patients de REMAP-CAP, 12 patients assignés à recevoir une anticoagulation à dose thérapeutique et 19 patients assignés à recevoir une thromboprophylaxie pharmacologique de soins habituels ont eu 21 jours sans soutien d'organes ; le soutien cardiovasculaire ou respiratoire que ces patients recevaient au moment de la randomisation a été interrompu dans les 12 heures suivant la randomisation. L'odds ratio médian ajusté dans l'analyse principale était de 0,83 (intervalle de crédibilité à 95 %, 0,67 à 1,03 ; probabilité postérieure de futilité, 99,9 %). Parmi les patients de REMAP-CAP, 12 patients assignés à recevoir une anticoagulation à dose thérapeutique et 19 patients assignés à recevoir une thromboprophylaxie pharmacologique de soins habituels ont eu 21 jours sans soutien d'organes ; le soutien cardiovasculaire ou respiratoire que ces patients recevaient au moment de la randomisation a été interrompu dans les 12 heures suivant la randomisation. 12 patients assignés à recevoir une anticoagulation à dose thérapeutique et 19 patients assignés à recevoir une thromboprophylaxie pharmacologique en soins habituels ont eu 21 jours sans soutien d'organes ; le soutien cardiovasculaire ou respiratoire que ces patients recevaient au moment de la randomisation a été interrompu dans les 12 heures suivant la randomisation. 12 patients assignés à recevoir une anticoagulation à dose thérapeutique et 19 patients assignés à recevoir une thromboprophylaxie pharmacologique en soins habituels ont eu 21 jours sans soutien d'organes ; le soutien cardiovasculaire ou respiratoire que ces patients recevaient au moment de la randomisation a été interrompu dans les 12 heures suivant la randomisation.

DISCUSSION

Dans cet essai randomisé multiplateforme impliquant plus de 1 000 patients gravement malades atteints de Covid-19 confirmé, l'anticoagulation à dose thérapeutique n'a pas augmenté la probabilité de survie à la sortie de l'hôpital ou le nombre de jours sans assistance cardiovasculaire ou respiratoire et a eu un probabilité d'être inférieure à la thromboprophylaxie pharmacologique habituelle. Il y avait une probabilité de 89 % que l'anticoagulation à dose thérapeutique conduise à une probabilité de survie à la sortie de l'hôpital plus faible que la thromboprophylaxie habituelle. Les complications hémorragiques étaient peu fréquentes dans les deux groupes d'intervention. Nos résultats réfutent l'hypothèse selon laquelle l'anticoagulation à dose thérapeutique de routine profite aux patients gravement malades atteints de Covid-19. Cette hypothèse était basée en partie sur des études d'observation qui ont rapporté une association entre l'anticoagulation à dose thérapeutique et l'amélioration des résultats. 14,20,21 De multiples essais randomisés de petite et moyenne taille continuent d'évaluer différentes stratégies d'anticoagulation dans le Covid-19

SYNTHESE
 
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Commentaires  

Ces deux études par les mêmes groupes différencient la prévention de la MTEV chez des patients en réanimation en état critique et des patients en réanimations sans soins de supports.Les patients les plus "lourds" doivent bénéficirer d'une prévention de la MTEV classique par HBPM préventive. Les autres justifieraient d'une prévention de la MTEV à dose curative. Ces deux articles rejoignent les recommandations du  GIHP en Avril 2020, tout au moins en partie.

gihpcoco
De plus différentes études sur cette même thématique ne nous éclarent pas vraiement  mais sont en faveur des HBPM à dose préventive dans tous les cas de figure pour la prévention de la MTEV au décours de la Covid-19

Les principaux résultats étaient que l'héparine à dose thérapeutique ou l'HBPM n'améliorait pas le critère de jugement principal des jours sans soutien organique chez les patients gravement malades et était associée à plus de complications hémorragiques majeures que la prophylaxie habituelle (3,8 % contre 2,3 %). En revanche, chez les patients modérément malades, l'héparine à dose thérapeutique ou l'HBPM semblait augmenter la probabilité de survie jusqu'à la sortie de l'hôpital avec un besoin réduit de soutien organique. 

Hugo Ten Cate ; "Comment pouvons-nous concilier ces différents résultats dans différentes populations ? Un facteur peut être que chez les patients gravement malades, les dommages thrombotiques et inflammatoires sous-jacents peuvent avoir été trop avancés pour avoir été influencés par des doses plus élevées d'héparines. En cas de Covid-19 sévère, la formation de thrombus est entraînée par un orchestre de cytokines, de complément activé, de plaquettes, de cellules endothéliales et inflammatoires et de microvésicules qui fournissent une surface catalytique efficace pour les réactions de coagulation. Ces complexes liés à la surface et la thrombine liée à la fibrine sont assez résistants à l'inhibition par l'antithrombine, le cofacteur clé de l'héparine et de l'HBPM. Si nous supposons que de tels mécanismes sont légèrement moins actifs chez les patients atteints d'une maladie modérée, cela pourrait aider à expliquer le bénéfice observé de la thromboprophylaxie chez les patients non gravement malades."
 
 
On peut cependant shématiser les choses ainsi : 

schémacococprepreattac

 
Il faut surtout  pour la prévention à dose intermédiare ou curative mettre en place des curseurs de risque  dont le risque hémorragique dans une population qui reste très hétérogène. Quand on caonnaît le risque hémorragique de la prévention "banale" de la MTEV en médecine et en chirurgie chez des patients beuacoup moins grave, 

Curseur du choix de la dose d' HBPM en prévention de la MTEV au décours de la Covid-19
- Facteurs de co morbidités présents : cardio vasculaires, fonction rénale, diabète, plaquettes etc
- Age

ddimddimddddiiimmmUn Bilan Hémostase complet est nécessaire pour affiner la dose de l'anticoagulation préventive, tout ne doit pas être basé sur les D Dimères. 

Alors que faire aujourd'hui ?

Tous les patients dès lors qu'il sont hospitalisés dans un service de médecine et ou  de raanimation doivent bénéficier d'une prévention systématique de la MTEV par une HBPM ou de l'HEPARINE à dose préventive. C'est une certitude absolue. Une incertitude, celle des patients en réanimation à risque intermédiaire : HBPM intermédiaire ou curative ou préventive ? Raisonnablement et en attendant les résultats de Covi-Dose , la décision doit se faire au cas par cas en tenant compte des paramètres sus cités. Le risque hémorragique doit toujours être évalué dans ce contexte, comme le fonction rénale, l'état du patient , ses facteurs de comorbidités etc........
 
Conclusion de Hugo Ten Cate comme l'a conclu le regretté Ed Salzman dans les débuts de la recherche clinique sur les HBPM  « une innovation prometteuse dans le traitement antithrombotique, mais le jury n'est toujours pas là......." adaptable à la question de la prévention de la MTEV au décours de la Covid-19. De plus malgré les signaux d'un    bénéfice de l'anticoagulation chez les patients non gravement malades atteints de Covid-19, les médecins doivent faire face aux problèmes clés concernant le manque de compréhension des mécanismes par lesquels l'héparine ou l'HBPM protège (ou non) et la question de savoir si risque de saignement du patient individuel l'emporte sur le bénéfice

(https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2111151)



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