Les propos qui sont tenus ici n’engagent que leur auteur. Les textes sont actualisés régulièrement et corrigés en cas d'erreur. Bonne visite

Entretien avec Nicolas Gendron : D Dimères

le le . .

“L’expérience est une observation provoquée dans le but de faire naître une idée.” Claude Bernard
 
« Le savant n’étudie pas la nature parce que cela est utile ; il l’étudie parce qu’il y prend plaisir et il y prend plaisir parce qu’elle est belle. » Henri Poincaré
 
" Comprendre c'est le reflet de créer " Auguste de Villiers de l'Isle-Adam

Les D-dimères font la une depuis quelques années, mais quand et pourquoi sont-ils intéressants dans la démarche médicale actuelle. Sont-ils trop prescrits ? Sont-ils si utiles ?


Il était donc nécessaire de faire le point avec un spécialiste afin d’avoir un éclairage EBM sur leur utilisation.

J’ai donc sollicité le Dr Nicolas Gendron afin qu’une fois pour toute les D-dimères soient démystifiés, un grand merci d'avoir accepté.

 2Gfmv4K 400x400Hématologiste
Praticien Hospitalier :  
Service d'Hématologie biologique de l'Hôpital européen Georges Pompidou avec le Pr D SMADJA (cheffe de service, Pascale GAUSSEM)
Université de Paris, Innovation Thérapeutique en Hémostase, INSERM UMRS 1140 et Laboratoire de Recherches Biochirurgicales (Fondation Carpentier), Paris, France
Service d'hématologie biologique, Hôpital européen Georges Pompidou, Paris, France

@GendronNico 

C’est tout d’abord un honneur de participer à cette interview et parler de l’apport et des limites d’un examen de biologie médicale dans la prise en charge des patients.

Question 1

Pouve- vous nous rappeler ce que sont le D-dimères plasmatiques ?

On rentre dans le vif du sujet. Il faut d’abord se rappeler que le but de la cascade de la coagulation c’est de générer de la thrombine (facteur IIa) pour former à partir du fibrinogène de la fibrine (formation du caillot) et donc coaguler. Cette fibrine sera d’abord soluble puis avec l’action du FXIII, il va y avoir un cross-linking de cette fibrine pour qu’elle devienne insoluble et forme un caillot de fibrine insoluble et stable. C’est ensuite que les mécanismes de la fibrinolyse physiologiques vont dégrader ce caillot, par l’action de plasmine, en produits de dégradations de la fibrine (PDF) et en D-dimères.

Ainsi les D-dimères sont un marqueur indirect de la coagulation car ils représentent en fait la lyse d’un caillot préalablement formé. Ainsi les monomères de fibrines sont quant à eux un marqueur de coagulation.

A noter qu’en cas de fibrinolyse sur un caillot de fibrine soluble (avant l’action du FXIII) dans le cas de la fibrinogénolyse (pathologie acquise et extrêmement rare de la coagulation), on aurait formation de PDF sans formation D-dimères.

Question 2

A votre avis quand doit-on prescrire l’évaluation des D-dimères et pourquoi ?

A mon avis, par ordre de priorité/pertinence/évidence clinico-biologique

  • Dans le cadre d’une suspicion d’embolie pulmonaire de probabilité clinique faible ou modérée du fait leur très bonne valeur prédictive négative (VPN). Dans le but d’exclure en toute sécurité le diagnostic d’EP et d’éviter le recours à un angio-scanner cher, irradiant et potentiellement néphrotoxique. Il y a actuellement, plusieurs stratégies d’exclusion de l’EP en fonction du taux de D-dimères. La plus utilisée en France et selon les recommandations Française de 2019 de prise en charge de la maladie veineuse thromboembolique (MTEV, Sanchez O et al., Rev Mal Res 2019) : Age-ADJUST+++ : le seuil D-dimères ajusté à l’âge. Après évaluation de la probabilité clinique, le taux D-dimères pour exclure l’EP est : 500 ng/mL pour les moins de 50 ans ou 10 ng/mL x âge pour les >50 ans

Mais il existe d’autres stratégies en cours de développement qui adaptent le taux de D-dimères à la probabilité clinique : par exemple, le seuil de D-dimères sera plus élevé lorsque la probabilité clinique sera faible et inversement. Il s’agit des stratégies YEARS (van der Hulle T et al., Lancet 2017) ou encore PEGeD (Kearon C et al., PEGeD ,NEJM 2019).

Pour rappel, il n’est pas recommandé de réaliser un dosage des D-dimères chez un patient sous anticoagulation à dose curative, en effet le taux peut-être faussement négatif (perte de sa VPN) et si il est positif, il faudra, dans tous les cas, recourir à l’imagerie.


Dans le diagnostic d’exclusion de thrombose veineuse profonde (TVP) les D-dimères peuvent être utile pour le diagnostic de la TVP des membres inférieurs voire des membres supérieurs. Le score âge-ADJUST est souvent utilisé mais il n’y a encore à ce jour de validation prospective de ce score, seulement rétrospectif.

  • La place des D-dimères est devenue importante pour évaluer la durée de traitement anticoagulant chez les femmes (uniquement !) et sous anticoagulant dans le cadre du score HERDOO-2 (men continue). En effet, chez une femme sous anticoagulant après un 1er évènement non provoqué de TVP/EP si le score HERDOO-2 est <2, on pourra arrêter le traitement anticoagulant avec un très faible risque de récidive.

Pour les puristes, le score HERDOO-2 a été validé en évaluant les taux de D-dimères sous anticoagulant mais en très grande majorité sous AVK et avec le kit de D-dimères VIDAS uniquement.

  • Dans le diagnostic biologique de coagulation intravasculaire systémique (CIVD), en effet dans cette situation d’urgence (thrombopénie, diminution du TP, du FV et  du fibrinogène) mais parfois difficile en cas de sepsis (car D-dimères souvent déjà élevés). Dans cette situation-là, les monomères de fibrines semblent plus pertinents car un vrai marqueur d’activation de la coagulation.
  • Nouvelle indication des D-dimères dans la COVID-19, mais attention à ce qu’on veut leur faire dire. Dans la COVID-19, ces taux importants de D-dimères reflètent la microthrombose vasculaire associée à la maladie et font partie de la nouvellement nommée « coagulopathie associée à la COVID-19 ».

Les D-dimères comme marqueurs pronostiques uniquement : de nombreuses études ont montré que le taux de D-dimères à l’admission pour COVID-19 était associé à la gravité de la maladie mais aussi prédictible au risque de passage en réanimation et de mortalité (Zhou et al., Lancet 2020 et Tang JTH 2020). Par ailleurs, notre équipe (INSERM_1140, Pr D SMADJA) a montré à partir d’une étude multicentrique de la Société Française de Cardiologie qu’un seuil supérieur à 1120 ng/mL de D-dimères chez les patients en unité médicale COVID-19 était prédictif de mortalité indépendamment du risque de MVTE.

Au cours de la COVID-19, de nombreuses équipes ont voulu « réinventer » le rôle des D-dimères dans la MTEV, et donc de prédire le risque de faire une thrombose… Il faut recourir à l’imagerie et non pas faire des D-dimères pour leur valeur prédictive positive (ce qui n’a jamais été leur rôle). Le dépistage systématique de la MTEV n’est pas recommandé par l’ISTH (Spyropoulos AC et al., JTH 2021). Les stratégies classiques devant une suspicion de TVP ou d’EP proposent d’évaluer les D-dimères devant une probabilité clinique faible, ce qui n’est pas applicable dans cette population du fait de la coagulopathie et des D-dimères élevés, il faudrait probablement définir un seuil de D-dimères adapté à cette pathologie (des études sont en cours…). En attendant, l’ISTH suggère donc de réaliser un angio-TDM pulmonaire ou une scintigraphie ventilation/perfusion d’emblée devant une suspicion clinique d’EP.

Question 3

Aujourd’hui on assiste à des demandes de dosages des D Dimères à tort et à travers, notamment en médecine de ville. Ces demandes ne sont pas toujours justifiées. Pouvez- vous nous dire quand faut-il vraiment les prescrire ? Dans quelles circonstances ?

Actuellement, dans le contexte de vaccination de masse anti-COVID-19 et après la description de très rares cas de VITT (vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia) après la vaccination par AstraZeneca et Janssen, certains médecins prescrivent des contrôles de NFS et de D-dimères après vaccination pendant 15-21 jours, sans que pour l’instant il n’y ait de rationnel scientifique/médical à une telle pratique.

En revanche, il y a une jolie étude des Italiens sur 30 volontaires sains vaccinés par comirnaty (Pfizer/BioNTech) avec évaluation de l’hémostase avant vaccination, à J7 et J21 qui montre, parmi les nombreux tests globaux et très spécialisés d’hémostase que rien ne bouge après vaccination (ni D-dimères, ni anticorps anti-PF4/héparine entre autres, Peyvandi F et al., Thromb Up 2021). Concernant la VITT, il faut garder en mémoire qu’elle est très rare (entre 1 :100000 et 1 :500000) et que les cas ont eu lieux chez des patients sans thrombophilie et sans antécédent de thrombose.

Il faut savoir qu’un dosage de D-dimères, c’est autour de 15 euros, ce qui en biologie médicale commence à être un examen cher. Concernant les situations où les prescrire, je reviendrais à la question précédente, n°2.

Question 4

On se retrouve quelquefois avec des D Dimères très élevés en l’absence de maladie thrombo embolique veineuse. Quelle est la conduite à tenir ? Quelles sont les circonstances cliniques qui expliquent cette augmentation ? Que faut-il faire en cas de D Dimères élevés en l’absence de toute cause à priori ? Les D Dimères élevés peuvent-ils être des annonciateurs de cancer.

Encore une fois, tout D-dimères en dehors de tout contexte évoqué plus haut n’a pas d’intérêt.

En l’absence de MTEV, si les D-dimères sont élevés chez un patient, le prélèvement peut être coagulé et la libération de D-dimères sera un marqueur de « coagulation dans le tube », votre laboratoire est sensé vérifié le « pré-analytique » c’est-à-dire si le tube est conforme (pas coagulé, bien rempli et pas hémolysé). Il s’agit de la 1ère étape de raisonnement d’un biologiste devant un D-dimères élevés.

Puis évaluer le taux en fonction du reste du bilan : TP, facteurs du TP, fibrinogène et plaquettes pour s’assurer qu’il n’y ait pas de consommation de la coagulation faisant suspecter une CIVD.

Et enfin, vérifier le contexte clinique et autre cause d’élévation des D-dimères : syndrome inflammatoire aiguë ou chronique, sepsis, (COVID-19), grossesse et cancer.

En l’absence de suspicion clinique de thrombose, il ne faut pas réaliser d’examen d’imagerie à la recherche de thrombose. Vérifier le bilan inflammatoire du patient notamment. Oui les D-dimères élevés sont observés le cas du cancer, et pourraient faire donc suspecter un cancer chez un patient asymptomatique. Dans le cas d’une découverte « fortuite » de D-dimères élevés chez un sujet de + de 50 ans, il peut paraître utile de vérifier tout d’abord si les dépistages liés à l’âge et au sexe ont bien été réalisés.

Question 5

L’ajustement à l’âge du dosage des D Dimères est désormais validé en cas de suspicion de maladie thrombo embolie veineuse notamment en cas de suspicion d’embolie pulmonaire. Quelle est votre expérience dans ce domaine ?

De notre expérience, comme évoqué en question n°2, nous utilisons le score Age-Adjust. Encore une fois, bien évaluer la probabilité clinique pré-test et pas de dosage D-dimères chez des patients sous anticoagulant à dose curative.

Question 6

La Covid-19 est à l’origine d’une augmentation des D Dimères. Comment faut-il les gérer pour les patients hospitalisés en médecine et les patients en réanimation. Les D Dimères sont-ils un curseur de gravité ? Ont-ils un impact sur la décision d’augmenter éventuellement la dose des HBPM en prophylaxie ?

La COVID-19 a été rapidement associée à une forte activation de la coagulation suggérée par une élévation importante du taux de D-dimères associé à une mortalité accrue (Zhou et al., Lancet 2020), une activation endothéliale (Smadja DM et al., Angiogenesis 2020 et 2021) et à une prévalence inattendue de thromboses veineuses et artérielles. Dans ce contexte de réponse inflammatoire intense, l’activation de la coagulopathie peut être liée à des mécanismes de thrombo-inflammation.

Au début de l’épidémie chinoise, les auteurs ont évoqué une prévalence élevée de CIVD chez leur patient avec des taux de D-dimères très élevés (2). Rapidement les premières séries européennes ont démontré que l’hyperfibrinogénémie, les taux d’antithrombine et de monomères de fibrine ainsi que l’absence de thrombopénie profonde dans la majorité des cas (7) n’étaient pas en faveur d’une CIVD chez les patients mais plutôt d’une coagulopathie spécifique à la COVID-19. Les taux de D-dimères très élevés au cours de la COVID-19 seraient le reflet à de la micro et/ou macrothrombose disséminées et ainsi que d’anomalies de la fibrinolyse.

Je le rappelle encore une fois, mais dans la COVID-19, les D-dimères sont à ce jour qu’un marqueur de gravité et de mauvais pronostique.

Le risque de MTEV dans la COVID-19 est élevé (environ 20% des patients avec une forme critique), même s’il reste actuellement mal défini, en particulier chez les patients ambulatoires. L’ISTH suggère un monitoring de différents paramètres de la coagulation (TP, D-dimères, plaquettes et fibrinogène) et une anticoagulation préventive par HBPM chez tous les patients COVID-19 nécessitant une hospitalisation en l’absence de contre-indication. Chez les patients atteints de COVID-19 pris en charge en ambulatoire, ou sortant d’un séjour hospitalier pour une infection à SARS-CoV-2, une thromboprophylaxie médicamenteuse systématique n’est pas recommandée (ni dosage de D-dimères) mais elle est suggérée en cas de présence de facteurs de risques additionnels tels qu’un antécédent connu de MVTE ou un cancer évolutif d’après les propositions de la Société Française de Médecine Vasculaire (Khider L et al., JMV 2020)

Par ailleurs, la posologie des traitements anticoagulants en prévention fait débat : un essai multicentrique français (via le réseau INNOVTE) a évalué l'efficacité d’une posologie d’héparine de bas poids moléculaire intermédiaire ajustée au poids, comparativement à une posologie prophylactique conventionnelle, sur la survenue d’événements thromboemboliques veineux chez les patients atteints de COVID-19 hospitalisés (COVI-DOSE; NCT04373707). Les résultats sont à venir prochainement.

Brièvement, a ce jour, on se rapproche de la « bonne dose », il semble que la théorie du « Earlier is Better » semble se confirmer. L'anticoagulation aurait un rôle important dans la phase précoce de la maladie. En tous cas, chez le patient en réanimation, la dose d’anticoagulation préventive standard semble l’idéal. En revanche, chez le patient hospitalisé en unité médical COVID-19, il semble que l’anticoagulation à dose curative semble intéressante et notamment chez ceux avec les D-dimères les plus élevés (donc la maladie la plus active ?).

De plus, nous avions montré dans une étude rétrospective multicentrique avec la Société Française de Cardiologie que les patients hospitalisés pour COVID-19 et qui étaient sous anticoagulation orale à dose curative pour de la FA ou MTEV présentaient un meilleur pronostique que ceux non (Chocron R et al., JAHA 2021). Affaire à suivre !

Dernière question : carte blanche

Si je peux donner un conseil, je pense que tout Médecin ayant appétence pour la MTEV et les traitements anticoagulants doit se rapprocher de son laboratoire (hospitalier et/ou libéral) et de son biologiste médical afin de connaître les types de tests que réalise son laboratoire (Kit de D-dimères, dosage des anticoagulants, délai de rendu) et ses besoins pour sa pratique clinique afin d’identifier les axes de prescription biologique à améliorer.

Le dialogue clinico-biologique est important et fait progresser le Biologiste Médicale ainsi que le Médecin (Vasculaire ou Généraliste, entre autres) mais surtout la prise en charge des patients atteints de MTEV.

Un grand MERCI,les D Dimères font partie de notre quotidien en Médecine Vasculaire, nous allons grâce à ces réponses claires et pertinentes encore mieux les maîtriser et mieux les utiliser...et mieux les faire prescrire.......

Statistiques : Aujourd'hui 887 - Hier 711 - Cette semaine 5459 - Ce mois-ci 15956 - Total 242063