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FAST-TRACK BIBLIO 4 (FTB)

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"Le nocebo, face obscure du placebo" Patrick Lemoine

“Un fait hors de l'ordinaire est plutôt un indice qu'un embarras.” Sherlock Holmes

"La moitié de ce que vous apprenez à la faculté de médecine est complètement faux." David Sackett


Side Effect Patterns in a Crossover Trial of Statin, Placebo, and No Treatment
, HOWARD JP et Coll, J A C C VO L . 7 8 , N O . 1 2 , 2 0 2 1 

Modèles d'effets secondaires dans un essai croisé de statine, de placebo et d'absence de traitement

 

Contexte :  

La plupart des gens qui commencent les statines les abandonnent, le plus souvent en raison d'effets secondaires.

Objectifs

Le but de cette étude était d'évaluer les scores de symptômes quotidiens sur les statines , le placebo et l'absence de traitement chez les participants qui avaient abandonné les statines.

Méthodes

Les participants ont reçu 12 flacons de médicament d'un mois, 4 contenant 20 mg d' atorvastatine , 4 un placebo et 4 vides. Nous avons mesuré l'intensité quotidienne des symptômes pour chacun à l'aide d'une application (échelle 1-100). Nous avons également mesuré le ratio « nocebo » : le ratio de symptômes induits par la prise de statine qui était également induit par la prise de placebo.

Résultats

Au total, 60 participants ont été randomisés et 49 ont terminé le protocole de 12 mois. Le score moyen des symptômes était de 8,0 (IC à 95 % : 4,7-11,3) pendant les mois sans comprimé. Il était plus élevé au cours des mois statine (16,3 ; IC à 95 % : 13,0-19,6 ; P  < 0,001), mais également au cours des mois sous placebo (15,4 ; IC à 95 % : 12,1 à 18,7 ; P  < 0,001), sans différence entre les 2 ( p = 0,388). Le rapport nocebo correspondant était de 0,90. Dans les données quotidiennes individuelles des patients, ni l'intensité des symptômes au début (OR : 1,02 ; IC à 95 % : 0,98-1,06 ; P = 0,28) ni l'étendue du soulagement des symptômes à l'arrêt (OR : 1,01 ; IC à 95 % : 0,98-1,05 ; P = 0,48) distinguait statine et placebo. L'arrêt n'a pas été plus fréquent pour les statines que pour le placebo (P =0,173), et le soulagement ultérieur des symptômes était similaire entre les statines et le placebo. Six mois après l'essai, 30 des 60 participants (50 %) prenaient de nouveau des statines.

nocenoce

Conclusion

La majorité des symptômes causés par les comprimés de statine étaient nocebo. Les cliniciens ne doivent pas interpréter l'intensité des symptômes ou le moment de l'apparition ou de la disparition des symptômes (au début ou à l'arrêt des comprimés de statine) comme indiquant une causalité pharmacologique, car le schéma est identique pour le placebo. (Méthode d'auto-évaluation des effets secondaires des statines ou Nocebo [SAMSON] ; NCT02668016 )

"Les effets secondaires de la prise de comprimés de statine sont vérifiables mais sont motivés par le fait de prendre des comprimés plutôt que par le fait que les comprimés contiennent une statine. Les indices et les expériences informelles que les patients et les cliniciens utilisent pour tester la causalité peuvent paradoxalement confirmer une association inexistante. Cette erreur est évitée grâce à un essai croisé planifié à 3 bras contenant des périodes sans comprimés. La participation à un tel protocole permet à la moitié des patients présentant des effets secondaires signalés de redémarrer avec succès les statines ."

Effet NOCEBO: À l’inverse de l’effet placebo qui soulage, l’effet nocebo provoque des symptômes désagréables. Cet effet est lié à l’image du médicament : présenté négativement ou redouté par le patient, son efficacité sera altérée et ses effets indésirables augmentés.(Dominique DUPAGNE). Le terme de nocebo, étymologiquement « je nuirai », fut employé pour la première fois en 1961 par le médecin Walter Kennedy. Un patient sur quatre en ferait l’objet. Il s’agit en quelque sorte d’un placebo qui a mal tourné ; il peut intoxiquer, provoquer des effets secondaires (vertiges, maux de tête, diarrhées, allergies, douleurs menstruelles…) et même une accoutumance : on peut devenir « accro » à un produit totalement neutre (https://www.cairn.info/la-sante--9782912601933-page-82.htm)

L 'image des statines chez les patients est trop souvent négative, il est important de comprendre leur effet nocebo afin de les rassurer et de les encourager dans la reprise du treaitement, ce qui reste tout à fait possible comme le montre cet article.

The impossible interviews—Sherlock Holmes interviews David Sackett: ‘how much can we trust the guidelines ? Claudio Rapezzi et Coll European Heart Journal, Volume 42, Issue 35, 14 September 2021, Pages 3422–3424, https://doi-org.proxy.insermbiblio.inist.fr/10.1093/eurheartj/ehab187
Les interviews impossibles—Sherlock Holmes interviewe David Sackett : « Jusqu'où pouvons-nous faire confiance aux directives ?

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Skerlock Holmes
: J'avais hâte de rencontrer le père de l'Evidence Based Medicine et des recommandations. Alors, aujourd'hui, je me réjouis de faire cette interview car la "culture guide" que vous avez créée s'est progressivement répandue depuis les années 1990 et, progressivement, elle influence désormais les activités de pratiquement toutes les sociétés scientifiques. Dans le passé, quand je m'intéressais à la médecine ( à l'époque j'étais inspiré par le Dr Joseph Bell, professeur de chirurgie à la Edinburgh Medical School) la médecine était « l'art de l'intuition » et « l'intelligence intelligente ». Les grands praticiens du passé s'appuyaient simplement sur leur propre intuition personnelle basée sur leur interaction avec le patient et la maladie. Aujourd'hui, les médecins disposent d'une médecine factuelle et de lignes directrices pour les diriger. Parfois, je me demande si cela a été un pas en avant positif ou un pas en arrière dans l'histoire de la culture médicale.


m ehab187f2David Sackett : Merci et… je suis honoré ! La valeur d'un homme se juge à la valeur de ses adversaires et je ne pourrais pas demander plus ! La médecine fondée sur les preuves consiste en l'utilisation consciente, judicieuse et explicite des meilleures preuves disponibles pour prendre des décisions concernant les soins de chaque patient.  Auparavant, malgré quelques exceptions, la médecine était anecdotique et ne reposait pas sur des données objectives. Les médecins s'appuyaient sur les opinions non validées de manière critique des autorités dans le domaine ainsi que sur leur jugement personnel ou leur instinct. La nouvelle culture fondée sur des données probantes est une réponse au climat déréglementé et autoréférentiel de l'époque. La nouvelle approche scientifique a généré une avalanche d'essais cliniques contrôlés randomisés, pour fournir des données solides et objectives, qui doivent être soigneusement «tamisées» et interprétées par les experts.
 
 
Six bonnes raisons pour lesquelles nous ne devrions pas suivre les recommandations
  1. Elles se concentrent sur la maladie plutôt que sur le patient.

  2. Les recommandations s'appuient plus souvent sur des avis d'experts que sur un solide EBM.

  3. Elles se réfèrent généralement à des études menées sur des patients relativement jeunes avec un faible fardeau de comorbidité.

  4. . Elles  découragent le raisonnement individuel et suppriment l'élément déductif de la prise de décision diagnostique chez le patient individuel.

  5. Elles atténuent la curiosité scientifique et la motivation pour de nouvelles recherches en déplaçant l'attention de ce que nous ne savons (encore) pas vers ce que nous savons (preuves consolidées).

  6. Elles  sont le produit d'un « lobby » d'auteurs, souvent en lien étroit avec des sociétés pharmaceutiques ou biomédicales.


Six bonnes raisons pour lesquelles nous devrions utiliser les recommandations
  1. Elles  sont un outil exceptionnel résumant les dernières recherches publiées.

  2. Elles fournissent une « liste de contrôle » utile des traitements possibles à envisager pour chaque patient.

  3. Elles expliquent la justification générale de chaque diagnostic.

  4. Elles  décrivent les principes et les étapes de la prise de décisions diagnostiques et thérapeutiques.

  5. Elles  favorisent une utilisation plus rationnelle des ressources économiques.

  6. Elles offrent une ligne de défense pratique en cas d'accusations de faute professionnelle.



Serlock Holmes : Élémentaire ...Mon Cher Sackett !

A méditer , il  y a plus de bonnes raisons de suivre les recommandations que de ne pas les suivre. Mais chaque pays doit se les approprier en fonction de son système de Santé, en fonction de l'aspect économique et en fonction de leur accessibilité. Les recommandations ne sont pas "universelles" , elles sont à adapter le plus souvent. Ce qui est vrai en Europoe ne l'est pas aux USA ou au Canada, ne l'est par en Chine , ni en Afrique du Nord et sur le continent Afriquain. Mais il ya toujours une porte d'entrée accessible dans les recommandations et ce pour le plus grand bien des patients.

Application of artificial intelligence to the electrocardiogram, Zachi I Attia et Coll,European Heart Journal 2021, ehab649, https://doi-org.proxy.insermbiblio.inist.fr/10.1093/eurheartj/ehab649,  
Application de l'intelligence artificielle à l'électrocardiogramme

ehab649f7

"L'intelligence artificielle (IA) a donné à l'électrocardiogramme (ECG) et aux cliniciens qui les lisent des capacités de diagnostic surhumaines. Formée sans règles codées en dur en trouvant des modèles souvent subcliniques dans d'énormes ensembles de données, l'IA transforme l'ECG, un test cardiaque omniprésent et non invasif intégré aux flux de travail de la pratique, en un outil de dépistage et un prédicteur de maladies cardiaques et non cardiaques, souvent chez les individus asymptomatiques. Cet article décrit le contexte mathématique des algorithmes d'IA supervisés et discute d'algorithmes sélectionnés de dépistage cardiaque ECG AI, y compris ceux pour la détection d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche, d'une fibrillation auriculaire épisodique à partir d'un tracé enregistré pendant un rythme sinusal normal et d'autres maladies structurelles et valvulaires. La capacité d'apprendre à partir de grands ensembles de données, sans avoir besoin de comprendre le mécanisme biologique, a créé des opportunités pour détecter des maladies non cardiaques comme COVID-19 et introduit des défis en ce qui concerne la confidentialité des données. Comme tous les tests médicaux, l'IA ECG doit être soigneusement contrôlé et validé dans des environnements cliniques réels. Enfin, avec des facteurs de forme mobiles qui permettent l'acquisition d'ECG de qualité médicale à partir de smartphones et de dispositifs portables, l'utilisation de l'IA peut permettre une évolutivité massive pour démocratiser les soins de santé."

"L'ECG est riche en informations physiologiques uniques, identifiantes et encodant de nombreuses conditions de santé. Étant donné que les courants ioniques sont fréquemment affectés très tôt dans de nombreux processus pathologiques, l'ajout de l'IA à un ECG standard - un test omniprésent et peu coûteux qui ne nécessite ni fluides corporels ni réactifs - le transforme en un puissant outil de dépistage diagnostique qui peut également permettre la surveillance et évaluation de la réponse au traitement. Lorsqu'il est couplé à des smartphones, il permet un test au point de service massivement évolutif. Comme tout test, les cliniciens devront comprendre quand et comment l'utiliser afin de prendre en charge au mieux les patients"

L'IA doit être l'alliée des médecins dans le seul but d'améliorer les diagnostics, la prévention, les traitements , les données épidémiologiques, la robotique afin de mieux prendre en charge les patients. Mais attention l'IA ne doit pas devenir intrusive, elle ne doit pas nous échapper et elle doit elle-aussi s'inscrire dans la pertinence des soins. Hippocrate veille sur une médecine qui doit rester humaine. Le transhumanisme (ou être humain augmenté)  et le développement des IA ne sont pas mis à l'index par leurs détracteurs, mais simplement mis en avant comme un danger si et seulement si un contrôle n'y est pas apporté. L'homme augmenté tel que le rêve Elon Munsk avec son projet Neuralink est censée développer un système de connexion du cerveau à une machine pour contrer la puissance des IA à venir : rêve, cauchemar, réalité ????. 

Les médecins ne doivent pas avoir de défiance vis à vis de l'IA, ils doivent l'accompagner, la maîtriser, l'utiliser pour encore mieux prendre en charge les patients. Les millions et milliards de données rassemblées par une IA représentent à coup sûr une avancée diagnostique et thérapeutique pour les patients.... mais qui pourra l'itiliser, dans quel systéme de santé ? 

L'exemple de l'ECG est très démonstratif. Optilmiser sa lecture et les interprétations accessibles aisément, une avancée certaine grâce à l'IA .


(https://information.tv5monde.com/info/transhumanisme-et-intelligence-artificielle-pourquoi-autant-d-alarmes-252241

Ciraparantag reverses the anticoagulant activity of apixaban and rivaroxaban in healthy elderly subjects,Jack Ansell et Coll, European Heart Journal 2021, ehab637, https://doi-org.proxy.insermbiblio.inist.fr/10.1093/eurheartj/ehab637
Le ciraparantag neutralise l'activité anticoagulante de l'apixaban et du rivaroxaban chez des sujets âgés sains (pas d'accès libre)

Rappel
Le ciraparantag ( aripazine ) est un médicament à l'étude comme antidote pour un certain nombre de médicaments anticoagulants ( anticoagulants ), y compris les inhibiteurs du facteur Xa ( rivaroxaban , apixaban et edoxaban ), le dabigatran et les héparines ( y compris le fondaparinux , les héparines de bas poids moléculaire ( HBPM) et héparine non fractionnée ). Au total cette molécule est un antidote universel pour les anticoagulants.

ehab637f4
Les agents actuellement disponibles pour l'inversion des AOD présentent plusieurs lacunes. L'idarucizumab est un agent d'inversion spécifique ciblant uniquement le dabigatran. 5 , 6 Il a montré une bonne efficacité et sécurité, mais en tant que produit biologique, il est coûteux et son utilisation est limitée dans la mesure où le dabigatran occupe une part de plus en plus réduite du marché des anticoagulants. L'andexanet alfa est non seulement efficace pour inverser les inhibiteurs oraux du FXa et l'énoxaparine , mais présente également des inconvénients, notamment un coût élevé, une durée d'effet limitée nécessitant une perfusion continue, la preuve possible d'un effet procoagulant, temps de préparation important requis et disponibilité limitée. Le concentré de complexe prothrombique, couramment utilisé pour inverser les antagonistes de la vitamine K, s'est également avéré efficace pour inverser l'effet anticoagulant des AOD.  Ces concentrés, cependant, sont également prothrombotiques et coûteux et nécessitent un certain temps de préparation. Alternativement, le ciraparantag résout bon nombre de ces inconvénients en tant que petite molécule avec une longue durée d'effet après une brève perfusion IV, sans signe de signal prothrombotique et avec une durée de conservation stable et un agent qui est facilement et rapidement préparé pour l'injection

Le problème de l'antidote a suscité de nombreuses réactions dès les premières utilisatioins
des AOD. Il faut savoir cependant que la plus part des médicaments n'ont pas d'antidote. Rappelons ques les AVK ont un antidote mais vous connaissez la suite : multiples événements hémorragiques et décès. L'antidote idéal doit âtre efficace rapidement et surtout ne pas entraîner un risque thrombotique à l'issue de la réversion. Un article récent de BLOOD "Ciraparantag : le prochain airbag anticoagulant "  résume toutes les possibilités du ciraparantag. (https://ashpublications.org/blood/article/137/1/10/474797/Ciraparantag-the-next-anticoagulant-airbag) (Libre d'accès) 

Wait and see, as usual.....on attend avec impatience la fin des études en cours,notamment celles de phase 3 et aussi coût du ciraparantag  par rapport à l'idarucizumab et à l'andexanet alfa +++, car ces deux derniers ont un prix élévé. En attendant le protocole que l'on utilise dans les hémorragies post AVK  en cas d'accidents hémorragiques sous AOD, donne toute satisfaction.......

#VACCINE2.0

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