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Persistent endotheliopathy in the pathogenesis of long COVID syndrome, 
Helen Fogarty, J Thromb Haemost. 2021;19:2546–2553.

Endothéliopathie persistante dans la pathogenèse du syndrome COVID long
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.15490 (Accès Libre) 

endodotélio
 

Les données de cet article démontrent pour la première fois qu'une activation soutenue de la CE (cellule endothéliale)  est courante jusqu'à 10 semaines après une infection aiguë par le SRAS-CoV-2. Il est important de noter que cette endothéliopathie persistante semble se produire indépendamment de la réponse de phase aiguë ou de la NETose en cours et est associée à un potentiel accru de génération de thrombine. es auteurs postulent que l'excrétion de la TM (thrombomoduline)  de la CE peut jouer un rôle dans la modulation de la perte de la quiescence normale de la CE. Ces résultats sont intéressants étant donné le rôle critique joué par l'endothéliopathie dans la pathogenèse du COVID-19 aigu.

On peut penser que ces patients pourraient  bénéficier d'une prolongation durée de la thromboprophylaxie par HBPM ou d'un autre traitement ....mais cela reste à démontrer...
 
Lors du congrès de Cannes (SFMV)  le Dr Salma CHARFEDDINE, Société Tunisienne de Médecdne Vasculaire,  (Sfax, Tunisie)  a présenté une très belle communication : le dysfonctionnent enothéliale et la Covid-19 long : mythe ou réalité ?  Etude Tun- EndCov .

Voici sa présentation communiquée par le Pr Kamel Bouslama, Médecine Interne, CHU Tunis

Tun-EndCov est une étude de cohorte observationnelle longitudinale prospective multicentrique. La période de recrutement s'est étendue du 20 janvier au 10 mai 2021. Un total de 798 patients positifs au SRAS-COV2 PCR récupérés ont été inclus à un délai moyen de 68,93 ± 43,1 [14 – 186] jours. L'évaluation de la circulation microvasculaire et de la fonction endothéliale a été réalisée par un dispositif de diagnostic E4 (Société Polymath. Tunisie) avec une procédure d'hyperémie réactive post-occlusion (PORH) entièrement automatisée et standardisée. L'EQI (Endothelium Quality Index) a été sélectionné comme le meilleur paramètre pour refléter la fonction endothéliale (EQI > 2 : Bonne fonction endothéliale et EQI < 2 : altération de la fonction endothéliale).

POLYMATH


Une évaluation échocardiographique complète de la fonction systolique et diastolique du ventricule gauche (VG) a été réalisée avec l'analyse de suivi du speckle pour déterminer la contrainte longitudinale globale du VG (LVGLS). Au total, 618 patients (77,4%) présentaient de longs symptômes de COVID 19. Parmi les longs symptômes de COVID-19, la fatigue était le symptôme le plus fréquemment signalé dans 42,2%, suivi de l'essoufflement dans 41,5%, des maux de tête dans 22,1% et des douleurs thoraciques dans 20,3%. La fatigue et les douleurs thoraciques étaient significativement associées à un faible EQI <2. En analyse multivariée, un EQI < 2, le sexe féminin et un état clinique sévère lors d'une infection aiguë au COVID 19 avec un besoin de supplémentation en oxygène étaient des facteurs de risque indépendants du syndrome COVID 19 long.

Dans une sous-étude Tun-EndCov, ont été  randomisé des patients symptomatiques de long Covid en rééducation avec ou sans Sulodexide, un glycosaminoglycane qui comprend un mélange d'héparine à action rapide et de sulfate de dermatane. Il a été prouvé qu'il avait des effets sur le système fibrinolytique, les plaquettes, les cellules endothéliales et l'inflammation. Le sulodexide utilisé dans les premiers stades de COVID-19 a été associé à une limitation de la progression de la maladie, à une diminution des besoins en oxygène et en soins hospitaliers (Thromb Haemost. 7 mars 2021). Notre étude démontre que le sulodexide (250 mg x2) en plus de la rééducation a amélioré de manière significative l'indice de qualité de l'endothélium et a eu un impact bénéfique important sur les longs symptômes du COVID-19 en 3 semaines. Les symptômes liés à l'endothélium (définis par l'étude Tun EndCov) étaient les plus susceptibles de répondre à ce médicament.

Tun-EndCov est le premier à démontrer que la dysfonction endothéliale durable chez les patients guéris du COVID-19 est fréquente même sans symptômes (presque la moitié d'entre eux au cours des 6 premiers mois) et démontre que cette altération de la microcirculation de longue durée est étroitement corrélée à la non- symptômes respiratoires et particulièrement aux longues douleurs thoraciques du Covid, fatigue et troubles de la mémoire. Nous avons également démontré que le ciblage de la dysfonction endothéliale avec le Sulodexide (250 mg x2), en plus de la rééducation, a considérablement amélioré l'indice endothélial et a eu un impact bénéfique important sur les longs symptômes du COVID-19 en 3 semaines. Les symptômes liés à l'endothélium (définis par l'étude Tun EndCov) étaient les plus susceptibles de répondre à ce médicament.

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Mais, qu'est-ce que le SULODEXIDE ?

Le SULODEXIDE  est une molécule non commercialisée en France .

Pourquoi écrire sur un médicament non disponible en France ?
Tout simplement parce que l'une de ses indications est la prévention secondaire du risque de récidive de maladie thrombo embolique veineuse (MTEV), de plus une action bénéfique durant la Covid-19 est possible ....

Développé en Italie  par AlfaSigma S.p.A Bologna, ce médicament a fait l'objet  d'études dirigées par des équipes internationales de renom (G Palareti, SZ Goldhaber, G Piazza, BJ Caroll, B Bikdehi,JW Eikelboom, HM Krumholz....).La place du Sulodexide se situerait dans la préventiuoin secondaire de la MTEV entre les AOD et l'Aspirine avec surtout un risque hémorragique très faible voir inexistant, d'où son intérêt. De plus cette molécule semble intéressante au cours de la Covid-19 comme nous l'avons vu

suloeffet
Interview du Pr Walter Ageno  (Varese) :
JPL : a few publications for the prevention of recurrence VTE with Sulodexide (per os)   seem to be very interesting What is your experience with SULODEXIDE for this indication
WA : SULODEXIDE is approved in Italy, but for indications other than prevention of recurrent VTE. Thus, I have never used it in my practice. I agree the results of the SURVET study are interesting, but probably need to be confirmed. A new study is just starting (JASON Study/https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257487) to assess the use of SULODEXIDE for the secondary prevention of VTE in elderly patients with risk factors for bleeding

Interview du Pr Manuel Monreal, Barcelone (même question)

MM :  As you mention, the use of sulodexide has proved to reduce the rate of VTE recurrences after discontinuing anticoagulant therapy in patients with VTE. It also seems to reduce the symptoms of post-thrombotic syndrome. We seldom use it in Spain either (I never used it), but it's quite common in Italy.

Interview :du Pr Kamel Bouslama, Tunis (même question)
KB : Mon expérience personnelle avec le sulodexide dans la récurrence de la MVTE, c’est qu’il fait mieux qu'un placébo. La principale étude c'est Survet. En revanche, ci-joint une publication des résultats préliminaires à 2 ans de White Study où le sulodexide est préconisé comme alternative pour prévenir les récidives de MTEV. Nous menons une étude multicentrique intitulée TUN-EndCOV study avec un volet thérapeutique où la place du sulodexide est abordée.

L'étude SURVET , Sulodexide for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism. The Sulodexide in Secondary Prevention of Recurrent Deep Vein Thrombosis (SURVET) Study: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26408273/

Le rôle du sulodexide dans la diminution des récidives de TVP a été évalué de la manière la plus robuste dans l'étude SURVET (Prévention secondaire de la thrombose veineuse profonde récurrente), un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo qui a comparé le sulodexide 500 mg deux fois par jour à un placebo pendant 2 ans, en plus de la compression médiocale L'étude a inclus 615 patients qui avaient terminé 3 à 12 mois d'anticoagulation orale après une MTEV initiale non provoquée. Une TVP était survenue chez 92 % des patients et une embolie pulmonaire chez 8 % était l'événement index dans les deux groupes. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la récurrence de la MTEV, avec un critère d'évaluation principal de l'innocuité d'hémorragie majeure ou cliniquement pertinente. Une MTEV récurrente est survenue chez 4,9 % des patients du groupe sulodexide et chez 9,7 % des patients du groupe placebo (rapport de risque [HR] 0,49, intervalle de confiance à 95 % [IC] 0,27-0,92 ; P = 0,02 ; HR ajusté 0,45, 95 % IC 0,24-0,84 ; P = 0,01) (Fig. 3). Il n'y a eu aucun événement hémorragique majeur dans les deux groupes ; deux patients dans chaque groupe présentaient des saignements non majeurs cliniquement pertinents. Il y avait également des taux similaires d'événements indésirables dans les deux groupes.

Conclusion
Le sulodexide a des effets à la fois anti-inflammatoires et antithrombotiques, avec une modulation des cytokines, des chimiokines et des facteurs de croissance, ainsi que des protéinases et des enzymes dégradantes. Il existe des données soutenant le bénéfice clinique du sulodexide pour les patients dans tout le spectre de la MCV, des varices à l'ulcération, et la réduction des récidives de MTEV. L'appréciation des effets du sulodexide sur l'inflammation, la thrombose et la protéolyse, ainsi que sur la protection et la reconstruction de l'endothélium, souligne le rôle fondamental de l'endothélium dans les maladies vasculaires. Le sulodexide est un agent pharmacologique unique avec deux composants qui entraînent un large éventail d'effets vasculaires bénéfiques. Ses propriétés biologiques complexes soutiennent la plausibilité de ses applications cliniques. Le sulodexide peut être une option de traitement utile pour les patients atteints de MCV et d'antécédents de MTEV

Un autre article sur le sulodexide : Comparative Efficacy and Safety of Sulodexide and Other Extended Anticoagulation Treatments for Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism: A Bayesian Network Meta-analysis,Giuseppe Pompilio
Davide Integlia, Joseph Raffetto,Gualtiero Palareti,,Giuseppe Pompilio, Davide Integlia, Joseph Raffetto ,Gualtiero Palareti,TH Open 2020;4:e80–e93 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7188513/

Conclusion
Le sulodexide est plus efficace pour réduire des saignements majeurs (MB) et  des saignements non majeurs cliniquement pertinents (CRNMB) , pour prévenir les décès quelle qu'en soit la cause, et de MTEV/PE/MI/AVC, que d'autres traitements, à la fois pour les modèles aléatoires et hiérarchiques. Le sulodexide s'est avéré plus efficace que l'aspirine pour réduire le risque de récidive de TVP et d'EP. La réduction des saignements par le sulodexide tout en protégeant du risque de récidive de TVP fait de cette option thérapeutique une alternative importante pour un traitement anticoagulant prolongé.

Affaire à suivre en attendant d'autres études. Y a t il une place pour cette molécule ? Possible ou impossible, l'avenir nous le dira.....mais il me semblait important d'en parler. Il est toujours intéressant d'aller voir ailleurs ce qui se passe en médecine. Nous n'avons pas l'exclusivité de la science. la confrontation des expériences d'ici et d'ailleurs reste le moteur principal des avancées de la science. Le partage des connaissances ne peut qu'amener à la connaissance.
 
#VACCINE3.0

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