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HEP-COVID Trial and Co

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 “Toute science crée une nouvelle ignorance.” Henri Michaux

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Les patients hospitalisés atteints de COVID-19 sont à risque de MTEV et d'attteinte artérielle et de décès. La posologie optimale de la thromboprophylaxie chez les patients à haut risque est  encore inconnue.

Objectif  de l'étude :  Évaluer les effets de l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à dose thérapeutique par rapport aux héparines prophylactiques ou à dose intermédiaire standard institutionnelles pour la thromboprophylaxie chez les patients hospitalisés à haut risque atteints de COVID-19.

Conception, cadre et participants   L'essai clinique multicentrique randomisé HEP-COVID a recruté des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 avec des niveaux de D-dimères plus de 4 fois la limite supérieure du score de coagulopathie normale ou induite par une septicémie de 4 ou plus à partir du 8 mai, 2020, jusqu'au 14 mai 2021, dans 12 centres universitaires aux États-Unis.

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Interventions   Les patients ont été randomisés pour recevoir l'HBPM standard prophylactique ou à dose intermédiaire ou l'héparine non fractionnée par rapport à l'énoxaparine à dose thérapeutique, 1 mg/kg sous-cutanée, deux fois par jour si la clairance de la créatinine était de 30 ml/min/1,73 m 2 ou plus (0,5 mg/kg deux fois tous les jours si la clairance de la créatinine était de 15-29 mL/min/1,73 m 2 ) tout au long de l'hospitalisation. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction de leur statut en unité de soins intensifs (USI) ou hors unité de soins intensifs.

Principaux   critères de jugement et mesures Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la thromboembolie veineuse (MTEV), la thromboembolie artérielle (ETA) ou le décès quelle qu'en soit la cause, et le principal critère d'évaluation de l'innocuité était l'hémorragie majeure à 30 ± 2 jours. Les données ont été collectées et évaluées localement par des enquêteurs en aveugle via des données d'imagerie, de laboratoire et des dossiers de santé.

Résultats   Sur 257 patients randomisés, 253 ont été inclus dans l'analyse (âge moyen [ET], 66,7 [14,0] ans ; hommes, 136 [53,8%] ; femmes, 117 [46,2%]) ; 249 patients (98,4 %) répondaient aux critères d'inclusion basés sur l'élévation des D-dimères et 83 patients (32,8 %) ont été stratifiés en soins de niveau ICU. Il y avait 124 patients (49 %) dans le groupe à dose standard contre 129 patients (51 %) dans le groupe à dose thérapeutique. Le critère de jugement principal d'efficacité a été atteint chez 52 des 124 patients (41,9 %) (28,2 % de TEV, 3,2 % d'ATE, 25,0 % de décès) avec des héparines à dose standard contre 37 des 129 patients (28,7 %) (11,7 % de TEV, 3,2 % d'ATE , 19,4 % de décès) avec une dose thérapeutique d'HBPM (risque relatif [RR], 0,68 ; IC à 95 % : 0,49-0,96 ; P  = 0,03), y compris une réduction de la thromboembolie (29,0 % contre 10,9 % ; RR, 0,37 ; 95 % IC, 0,21-0,66 ; P <.001). L'incidence des saignements majeurs était de 1,6 % avec la dose standard contre 4,7 % avec les héparines à dose thérapeutique (RR : 2,88 ; IC à 95 % : 0,59-14,02 ; P  = 0,17). Le critère d'évaluation principal de l'efficacité a été réduit chez les patients non-USI (36,1 % contre 16,7 % ; RR : 0,46 ; IC à 95 % : 0,27-0,81 ; P  = 0,004) mais pas chez les patients en soins intensifs (55,3 % contre 51,1 % ; RR : 0,92 ; IC à 95 % : 0,62-1,39 ; P  = 0,71).

Conclusions : dans cet essai clinique randomisé, l'HBPM à dose thérapeutique a réduit la MTEV majeure et la mortalité par rapport à la thromboprophylaxie à l'héparine standard institutionnelle chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 avec des taux de D-dimères très élevés (x 4). L'effet du traitement n'a pas été observé chez les patients en soins intensifs

Commentaires :
une nouvelle étude qui vient contre dire les études précédentes. Le problème numéro 1 c'est une fois de plus l'hétérogéinicitié de cette population. Les critères de gravité en dehors de D Dimères X 4 ne sont pas très détaillés. Les hémorragies étaient supérieurs dans le groupe HBPM thérapeutique mais les auteurs n'insistent pas ...vraiment. Un gros problème réside dans le fait que la prévention à dose thérapeutique est comparée à ce qui est appelé la "STANDARD DOSE" qui est un mixe , dose préventive et intermédiare  (quel est le % de l'une par rapport à l'autre ?, sagit il d'une dode intermédiaire adaptée au poids ou simplement une dose intermédiaire ) ce qui apporte de la confusion. Le bras de comparaison est donc composite, une première. J'ai fait une recherche dans les "suppléments" de l'article mais recherche négative.

HEP2Les différentes études récentes sur cette thématique ne peuvent être à l'origine d'un consensus ni de recommandations. Nous sommes toujours dans les avis d'experts. Bien entendu nous attendons COVIDOSE, résultats iminents.  

Ce que l'on sait aujourd'hui :  les patients hospitalisés  non graves et les patients en réanimation doivent bénéficier d'une prévention  HBPM à dose préventive. Il reste une place pour une dose intermédiaire ou curative pour des patients entre l'hospitalisation en médecine et l'arrivée en réanimation. Il faut donc des critères de gravité bien définis.

"La communauté de la recherche a rapidement développé et modifié des lignes directrices pour l'anticoagulation chez les patients hospitalisés avec COVID-19 sur la base des données. Cependant, ces études mettent en évidence des domaines où des recherches plus approfondies sont nécessaires. Le rôle de la thérapie antiplaquettaire reste à déterminer ainsi que d'autres thérapies qui pourraient moduler les caractéristiques prothrombotiques du SRAS-CoV-2 chez les patients hospitalisés. La distinction entre maladie modérée et grave doit être mieux définie, en particulier en ce qui concerne les besoins en oxygène. De plus, la transition des patients entre les services de soins intensifs et les autres services représente un moment où l'intensité du traitement anticoagulant doit être revue." Lana WAHID, (https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2785005?guestAccessKey=f49ad959-c87b-4025-a759-36d3a4180147&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jamainternalmedicine&utm_content=olf&utm_term=100721)

 Chacune des études suit des protocoles différents avec des patients différents et des critères de gravité différents, difficile se faire une idée exacte de ce qu'ilo faut faire ou ne pas faire..... 

SYNTHESE : les études en cours sur cette thématique

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Les 6 études ayant comparé les doses thérapeutiques et ou  intermédiaires vs dose préventive (d'après S Zuily)

Les  6 essais de prévention MTEV/Covid-19 : dose standard vs augmentée (thérapeutique et intermédiaire)  études randomisées comparatives

      DOSE THERAPEUTIQUE

  1. REMA-CAP, ACTIV 4a, ATTACC, NEJM 2021 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34351722/
  2. HEP-COVID; JAMA INT MED 2021 https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2785004
  3. ACTION COALIZAO, LANCET 2021 
     https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04394377
  4. RAPID TRIAL, MedRxiv 2021 
    https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.08.21259351v2

    DOSE INTERMEDIAIRE

  5. INSPIRATION JAMA 2021/ THrombosis Haemostasis 2021 
    https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777829
  6. Standard prophylactic vs intrmediate dose enoxaparin in adults with severe Covid-19, JTH 202
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34236768/

Affaire à suivre.......en attendant  des recommandations "solides" , nécessaires, car en ce moment ,chaque équipe a son protocole plus ou moins empirique. Si on essaye de comparer ces 6 études entre elles , c'est quasi impossible tant les paramètres colligés sont différents, vraiment trop différents.

Est ce que l'on augmente l'anticoagulation en cas de MTEV hors Covid-19  avec  des D Dimères très élevés ? Non à ce jour......mais la Covid-19 ouvre d'autres horizons.......peut être ou pas . Nos convictions sont mises à mal par la virus.....

 

#VACCINE3.0 

 

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