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Fast Track 14 Biblio Athérothrombose

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https://www.cinenews.be/fr/cinema/selection/773/les-25-meilleurs-films-de-science-fiction-de-tous-les-temps/

"On peut définir la Science-Fiction comme la branche de la littérature qui se soucie des réponses de l'être humain aux progrès de la science et de la technologie". Isaac Asimov

«Tout ce qu'on rêve est fiction et tout ce qu'on accomplit est science, toute l'histoire de l'humanité n'est rien d'autre que de la science-fiction.» Ray Bradbury

Atherosclerosis is amajor human killer and non-resolving inflammation is a prime suspect, Fredman G et Coll, Cardiovascular Research (2021) 117, 2563–2574 https://academic.oup.com/cardiovascres/article/117/13/2563/6381562 article libre d'accès . L'athérosclérose est un tueur humain majeur et l'inflammation non résolutive et un suspect principal.
 
La résolution de l'inflammation  est un processus actif et hautement coordonné. La résolution de l'inflammation est régie par plusieurs facteurs endogènes, et les médiateurs pro-résolution spécialisés (SPM) sont l'une de ces classes de molécules qui ont une fonction biologique robuste. L'inflammation non résolutive est associée à une variété de maladies humaines, y compris l'athérosclérose. De plus, l'inflammation non résolutive est une caractéristique du vieillissement, un processus inévitable associé à un risque accru de maladie cardiovasculaire.

Découvrir les mécanismes expliquant pourquoi la résolution de l'inflammation est altérée lors du vieillissement et de la maladie et identifier des biomarqueurs utiles pour l'inflammation non résolue sont des besoins non satisfaits.

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Des travaux récents ont mis en évidence un rôle critique pour des rapports équilibrés de SPM et de lipides pro-inflammatoires (c'est-à-dire leucotriènes et/ou des prostaglandines spécifiques) comme un déterminant clé de la résolution rapide de l'inflammation. Cette revue fait part des résultats accumulés qui soutiennent le rôle de l'inflammation non résolutive et des médiateurs pro-résolution et pro-inflammatoires déséquilibrés dans l'athérosclérose. L'objectif est de fournir un aperçu des raisons pour lesquelles ces déséquilibres se produisent, de l'importance du vieillissement dans la progression de la maladie et de l'impact de la fonction hématopoïétique sur la résolution de l'inflammation et l'athérosclérose.

Les questions ouvertes sont posées  concernant les stratégies thérapeutiques et les mécanismes de la maladie afin de fournir un cadre pour de futures études visant à lutter contre cette importante maladie humaine.

Cette revue se concentre sur les résultats accumulés qui soutiennent le rôle de l'inflammation non résolutive et des médiateurs pro-résolution et pro-inflammatoires déséquilibrés dans l'athérosclérose.

cvab309f2Dans l'ensemble, l'athérosclérose était auparavant considérée comme un accompagnement constant et dégénératif inévitable du vieillissement. Au lieu de cela, on comprend maintenant que l' athérosclérose se développe de façon épisodique, peut régresser, et que des mesures sur le  style de vie et médicales peuvent moduler de façon spectaculaire au cours de la maladie.De plus, l'athérosclérose est associée à des mécanismes de défense qui ont été pris en défaut et qui ont finalement conduit à des lésions artérielles. La découverte des SPM a mis en lumière une toute nouvelle façon de contrôler l'inflammation, d'améliorer la défense de l'hôte et de favoriser la réparation.

C'est donc une période passionnante pour la recherche sur la résolution de l'inflammation et l'athérosclérose. Néanmoins, l'identification continue de biomarqueurs, de processus cellulaires et de facteurs associés à la résolution de l'inflammation peut : révéler de nouvelles façons de traiter l'athérosclérose et  aider à éclairer le traitement d'une manière hautement spécifique au patient
 
La lutte contre l'athérosclérose se fera demain au coeur de la cellule et plus devant des images de plaques quelque soit leur mode de mise évidence. La génétique sera déterminante iur cibler les thérapeutiques ainsi que l'inflammation. A quelle échéance ? En étant optimiste à moyen terme.

Coronary Atherosclerotic Plaque Regression,Luke P. Dawson, Mark Lum, Nitesh Nerleker, Stephen J. Nicholls, and Jamie Layland J Am Coll Cardiol. 2022 Jan, 79 (1) 66–82,https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2021.10.035
Régression de la plaque athérosclérotique coronarienne : examen de l' état de l'art du JACC

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Au cours des trois dernières décennies, des améliorations substantielles ont été apportées aux traitements visant à réduire les événements cardiovasculaires (CV). Au fur et à mesure que ces traitements ont été développés, il y a eu des améliorations parallèles dans les modalités d'imagerie coronarienne qui peuvent évaluer les volumes et la composition de la plaque, en utilisant à la fois des techniques invasives et non invasives. On peut voir que la progression de la plaque précède les événements CV et, par conséquent, de nombreuses études ont évalué longitudinalement les changements des caractéristiques de la plaque en réponse à divers traitements, dans le but de démontrer la régression de la plaque et l'amélioration des caractéristiques à haut risque, la justification étant que cela réduira la CV. événements.

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Dans le passé (très récent)  les décisions entourant les traitements de l'athérosclérose ont été éclairées par des scores de risque basés sur la population pour l'initiation de la prévention primaire et des taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité pour la titration en prévention secondaire. Si des données sur les résultats liant la régression de la plaque à des événements CV réduits émergent, il peut devenir possible d'imager directement la réponse au traitement de la plaque pour guider les décisions de gestion.

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L'essentiel
• La progression de la plaque précède les événements cardiovasculaires.
• L'amélioration des modalités d'imagerie coronarienne permet une évaluation directe de la modification de la plaque.
• Si des données de résultats liant la régression de la plaque pour réduire les événements CV apparaissent, la surveillance de la réponse au traitement de la plaque coronaire peut finalement remplacer les marqueurs de substitution tels que les scores de risque et les niveaux de lipoprotéine

Une multitude d'options thérapeutiques sont disponibles qui réduisent le risque d'événements CV en induisant une régression de la plaque. Les applications étendues des modalités d'imagerie coronarienne dans les essais pour déterminer les effets du traitement, en particulier parmi les statines , sont mises en évidence par cette revue. Les décisions entourant le début et le titrage de ces traitements sont actuellement régies par des scores de risque basés sur la population pour la prévention primaire et les niveaux de LDL-C à la suite d'événements coronariens. Cependant, si des données sur les résultats liant la régression de la plaque à des événements CV réduits apparaissent, il peut devenir à la fois faisable et bénéfique d'utiliser l'imagerie directe de la plaque pour surveiller les volumes et la composition de la plaque athérosclérotique et orienter les décisions de traitement plutôt que des marqueurs de substitution


Science fiction ou non ? La régression de la plaque est un problème logique en matière d'athérothrombose. Le "DESTOP" des veines n'existent pas (en dehors de la fibrinolyse) , le "DESTOP" des artères non plus.On sait stabiliser les plaques, mais les faire disparaître complétement non. On sait parfaitement visualiser les plaques et les analyser, mais aller au-delà non...pour l'instant. Là encore réponse à moyen terme en étant optimiste mais on s'en rapproche à grand pas....et toulours la même question, toutes ces avancées seront elles accessibles au plus grand nombre ? 

Inflammation and cardiovascular diseases: lessons from seminal clinical trials, Liberale L et Coll, Cardiovascular Research (2021) 117, 411–422, Libre accès 
https://academic.oup.com/cardiovascres/article/117/2/411/5871502

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L'inflammation a longtemps été considérée comme un facteur clé de l'athérosclérose. Les cellules inflammatoires et les médiateurs solubles jouent un rôle essentiel tout au long du développement de la plaque artérielle et, par conséquent, le ciblage des voies inflammatoires réduit efficacement la charge athéroscléreuse dans les modèles animaux de maladies cardiovasculaires (CV). Pourtant, la traduction clinique a souvent conduit à des résultats non concluants, voire contradictoires. Le Canakinumab Anti-inflammatoire Thrombosis Outcome Study (CANTOS) suivi du Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) ont été les deux premiers essais cliniques randomisés à démontrer de manière convaincante l'efficacité de traitements anti-inflammatoires spécifiques dans le domaine de la prévention CV, tandis que d'autres essais de phase III les essais, y compris l'essai de réduction de l'inflammation cardiovasculaire utilisant le méthotrexate, ont été futiles. Cet passe en revue les principales caractéristiques et résultats des récents essais anti-inflammatoires de phase III en cardiologie et discute de leurs similitudes et de leurs différences afin d'obtenir de plus amples informations sur la contribution de voies inflammatoires spécifiques sur les résultats CV. CANTOS et COLCOT ont démontré l'efficacité de deux médicaments anti-inflammatoires (le canakinumab et la colchicine, respectivement) dans la prévention secondaire des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) fournissant ainsi la première confirmation de l'implication d'une voie inflammatoire spécifique dans la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse humaine (ASCVD ). En outre, ils ont mis en évidence la voie liée à l'inflammasome contenant la protéine 3 contenant les domaines NOD, LRR et pyrine comme une cible thérapeutique efficace pour atténuer l'ASCVD. En revanche, d'autres essais interférant avec un certain nombre de voies indépendantes de l'inflammasome n'ont pas apporté de bénéfice. Enfin, tous les essais anti-inflammatoires ont souligné l'importance d'équilibrer le risque d'altération de la défense de l'hôte avec une augmentation des infections et la prévention des MACE chez les patients CV présentant un risque inflammatoire résiduel.

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Bien que CANTOS et COLCOT n'aient pas d'impact immédiat sur la pratique CV quotidienne, ils ont définitivement ouvert la porte à la traduction clinique des agents immunomodulateurs pour réduire le risque CV. Les résultats des essais neutres sur les agents anti-inflammatoires n'ont pas contesté l'importance de l'inflammation dans l'athérosclérose, mais ont plutôt prouvé l'importance de considérer des voies inflammatoires spécifiques et souvent interconnectées comme cibles thérapeutiques chez les patients CV présentant un risque inflammatoire résiduel

L'athérosclérose, l'athérothrombose, l'inflammation est au coeur de ces atteintes. Une piste supplémentaire dans la lutte contre l'athérothrombose. Les pistes sont multiples, toutes doivent être investiguées, les essais cliniques sont nécessaires, mais aussi d'autres molécules sont à tester. La base de ces avancées devra être l'intelligence artificielle afin d'accélérer nos connaissances et surtout de le mettre en pratique.


Rivaroxaban, a Direct Oral Factor Xa Inhibitor, Attenuates Atherosclerosis by Alleviating Factor Xa–PAR2-Mediated Autophagy Suppression, Ito A et Coll, JACC Basic Transl Sci
. 2021 Dec 27;6(12):964-980.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8733676/ 
Le rivaroxaban, un inhibiteur oral direct du facteur Xa, atténue l'athérosclérose en atténuant la suppression de l'autophagie médiée par le facteur Xa-PAR2  Article libre d'Accès 

Le facteur X activé (FXa) joue un rôle clé dans la cascade de la coagulation, alors que de nombreuses preuves suggèrent qu'il contribue également à la physiopathologie de l'inflammation chronique du système vasculaire. Dans cette étude, nous avons évalué l'hypothèse selon laquelle le rivaroxaban (Riv), un inhibiteur direct du FXa, inhibe l'athérogenèse en réduisant l'activation des macrophages.
 
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Le Riv atténue la progression et la déstabilisation de la plaque d'athérosclérose chez les souris ApoE(-/-), au moins en partie en inhibant l'activation pro-inflammatoire des macrophages. Ces résultats indiquent que Riv peut être particulièrement bénéfique pour la gestion des maladies athérosclérotiques, en plus de son activité antithrombotique

•L'expression des récepteurs FXa, PAR-1 et -2, a augmenté dans l'aorte athéroscléreuse.
•Le rivaroxaban a réduit le développement de lésions athérosclérotiques.
•Le rivaroxaban a stabilisé les plaques d'athérosclérose.
•Le rivaroxaban a réduit l'expression de molécules inflammatoires dans l'aorte.
•Le FXa a favorisé l'activation pro-inflammatoire des macrophages.

 
Cette étude , cetres chez la souris, confirme ce que nous avions évoqué précédemment : https://medvasc.info/1464-mtev-ac-et-ou-aap à propos de l'articke de Laurent Bertoletti : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34801918/. Une autre étude intéressante :Anti Xa oral anticoagulants inhibit in vivo platelet activation bymodulating glycoprotein VI shedding, Pignatelli P et Coll, Pharmacological Research 113 (2016) 484–489, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27693274/, L'étude fournit des preuves que les NOAC anti-Xa inhibent de manière significative l' excrétion urinaire de TxB 2 par rapport à la warfarine, suggérant que les AOD possèdent une propriété antiplaquettaire.
 
Cette nouvelle étude vient renforcer l'idée qu'un jour lorsqu'un patient ahérothrombtique symptomatique développe une MTEV, un AOD pourra se substituer en plus à l'anti-plaquettaire....attendons de dépasser le stade de la souris.
 
#VACCINE3.0 + grippe
 
 

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