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Dossier Lp(a)

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iconographie : Lp(a)

“La vie n'a de valeur que si elle est un feu sans cesse renaissant.” Pierre Valléry-Radot


* Cinquante ans après sa découverte, l’intérêt clinique pour la Lipoprotéine (a) (Lp(a)) renaît. Et ceci pour trois raisons. Tout d'abord, la génétique avec ses approches par randomisation mendélienne ont permis d’établir un lien clair de cause à effet entre des polymorphismes génétiques responsables de taux élevés de Lp(a) et les maladies cardiovasculaires. D’autre part, de nouvelles associations avec les sténoses valvulaires aortiques de la personne âgée et les maladies thrombo-emboliques de l’enfant ont été découvertes. Enfin, dans les prochaines années, seront disponibles de nouveaux traitements capables de réduire le taux de la Lp(a) jusqu’ici irréductibles aux statines. Sur cette base, de nouvelles recommandations à propos de l’utilisation de ce paramètre ont été publiées. Ces perspectives font entrevoir aussi l’importance d’introduire dans nos laboratoires des méthodes plus précises de dosage de la Lp(a).

Lipoprotein(a): a risk factor for atherosclerosis and an emerging therapeutic target

http://orcid.org/0000-0002-8586-9930Stefania Angela Di Fusco1, Marcello Arca2, Pietro Scicchitano3, Alessandro Alonzo1, Francesco Perone4, Michele Massimo Gulizia5,6, Domenico Gabrielli7, Fabrizio Oliva8, Giuseppe Imperoli1, Furio Colivicchi1
Correspondence to Dr Stefania Angela Di Fusco, Presidio Ospedaliero San Filippo Neri, 00135 Roma, Italy; Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser., Heart 2022;0:1–8. doi:10.1136/heartjnl-2021-320708

Lipoprotéine(a) : un facteur de risque d'athérosclérose et une cible thérapeutique émergente


La lipoprotéine(a) (Lp(a)) est une lipoprotéine circulante complexe, et de plus en plus de preuves ont démontré son rôle en tant que facteur de risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) et en tant que cible thérapeutique possible. 

Les effets athérogènes de la Lp(a) sont attribués à plusieurs mécanismes potentiels en plus de l'accumulation de cholestérol dans la paroi artérielle, y compris des effets pro-inflammatoires principalement médiés par les phospholipides oxydés. 

Plusieurs études ont trouvé une relation causale et indépendante entre les niveaux de Lp(a) et le risque cardiovasculaire. De plus, plusieurs études suggèrent également une association causale entre les taux de Lp(a) et la sténose calcifiante de la valve aortique. 

Les hypolipémiants disponibles ont au mieux un impact modéré sur les taux de Lp(a). Parmi les thérapies disponibles, les anticorps proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 sont les plus efficaces pour réduire la Lp(a). Des traitements puissants réduisant la Lp(a) qui ciblentAPLexpression sont en cours de développement.

La mesure du niveau de Lp(a) pose certains défis en raison de l'absence d'une méthode de référence définitive et de la communication des valeurs de Lp(a) en concentrations molaires (nanomoles par litre (nmol/L)) ou massiques (milligrammes par décilitre (mg/dL )) par différents dosages. Actuellement, la mesure de la Lp(a) est recommandée pour affiner le risque cardiovasculaire dans des contextes cliniques spécifiques, c'est-à-dire chez les personnes ayant des antécédents familiaux d'ASCVD prématurée, chez les patients atteints d'ASCVD non expliqués par des facteurs de risque standard ou chez ceux présentant des événements récurrents malgré une prise en charge optimale des facteurs de risque traditionnels. Les patients avec des niveaux élevés de Lp(a) doivent être pris en charge avec des approches plus intensives pour traiter d'autres facteurs de risque cardiovasculaire modifiables. Dans l'ensemble, cette revue se concentre sur la Lp(a) en tant que facteur de risque d'ASCVD et cible thérapeutique.http://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2021-320708


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Illustration schématique de la structure de la lipoprotéine(a) avec les principaux composants qui contribuent à sa pathogénicité. La lipoprotéine (a) est une particule de composition lipidique similaire à la lipoprotéine de basse densité avec une molécule d'apolipoprotéine B100 située autour d'un noyau lipidique et qui est liée de manière covalente à une molécule d'une glycoprotéine hautement polymorphe, c'est-à-dire l'apo (a). La lipoprotéine(a) est le principal transporteur plasmatique des phospholipides oxydés ce qui contribue à son potentiel athérogène. Apo(a), apolipoprotéine(a); apoB100, apolipoprotéine B100; KIV, quatrième kringle ; KV, cinquième kringle ; LDL, lipoprotéines de basse densité ; OxPL, phospholipides oxydés.


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Récepteurs de la lipoprotéine(a). Le catabolisme des lipoprotéines (a) est médié par le foie et les reins. Cette figure illustre les cinq principales catégories de récepteurs qui interviennent dans l'absorption de la lipoprotéine (a) via l'apolipoprotéine B, l'apolipoprotéine (a) ou des phospholipides oxydés. ASGPR1, récepteur 1 des asialoglycoprotéines ; KIV, quatrième kringle ; LDLR, récepteur des lipoprotéines de basse densité ; LRP1, protéine 1 liée au récepteur des lipoprotéines de basse densité ; LRP2, protéine 2 liée au récepteur des lipoprotéines de basse densité ; TLR1, récepteur de type Toll 1 ; TLR2, récepteur de type Toll 2 ; VLDLR, récepteur des lipoprotéines de très basse densité.
 
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Principaux mécanismes supposés sous-tendant les effets athérogènes, thrombogènes et pro-inflammatoires de la lipoprotéine(a). Apo(a), apolipoprotéine(a); Lp(a), lipoprotéine(a); MCP-1, protéine chimiotactique des monocytes-1 ; OxPLs, phospholipides oxydés; PLG, plasminogène; ROS, espèces réactives de l'oxygène ; TF, facteur tissulaire ; VCAM-1, molécule d'adhésion cellulaire vasculaire 1; CMLV, cellule musculaire lisse vasculaire.



Effets des agents modificateurs des lipides sur les niveaux de Lp(a)
Comment mesurer les niveaux de lipoprotéine(a)

Aucune méthode spécifique n'a été établie comme référence définitive pour déterminer la concentration de Lp(a). La plupart des méthodes disponibles ont un biais substantiel apo(a) dépendant de la taille. En outre, l'interprétation du niveau de Lp(a) est difficile en raison de la communication des valeurs de Lp(a) sous forme de concentrations molaires (nmol/L) ou massiques (mg/dL) par les différents dosages. Étant donné que les isoformes de Lp(a) ont des poids moléculaires différents, la conversion directe entre mg/dL et nmol/L est imprécise et doit être évitée.  La communication universelle des niveaux de Lp(a) en tant que concentrations molaires est souhaitable.  Le Marcovina ELISA est le test immunologique le moins sensible à l'apo(a)-isoforme actuellement disponible.La plupart des essais cliniques utilisent la méthode turbidimétrique au latex avec les réactifs Denka. Dans ce test, le faible impact de la variabilité de la taille de l'apo(a) sur la précision de la mesure de la Lp(a) est dû à l'utilisation de cinq calibrateurs indépendants avec une valeur cible correctement attribuée. Un nouveau test, qui utilise la chromatographie liquide-spectrométrie de masse et est indépendant de l'apo(a)-isoforme, a récemment été développé et validé. Ce test est une méthode de référence candidate pour la standardisation des dosages de Lp(a).

Dosage LP(a) BIOMNIS : 
https://www.eurofins-biomnis.com/referentiel/liendoc/precis/LIPOPROTEINE-a.pdf

Coût 18 € NON REMBOURSABLE pour l'instanthttps://www.eurofins-biomnis.com/services/referentiel-des-examens/page/LPA/#

Complémenthttps://www.cardio-online.fr/Actualites/A-la-une/La-Lipoproteine-a-Lp-a
Le dosage de la Lp(a) est utile chez les patients avec hypercholestérolémie familiale, quand il y a une maladie cardiovasculaire inexpliquée ou précoce ou chez les patients à risque intermédiaire.


Défis et considérations pratiques pour la mesure et la notification de la Lp(a)

  • L'hétérogénéité interindividuelle et intraindividuelle de la taille de l'apolipoprotéine(a) pose certains défis dans la mesure des taux circulants de Lp(a).

  • Actuellement, les tests disponibles dans le commerce pour la quantification de la Lp(a) mesurent la Lp(a) en concentrations massiques ou molaires.

  • La mesure de la Lp(a) en unités molaires (nanomoles par litre (nmol/L)) quantifie la concentration des particules de Lp(a) en circulation quelle que soit leur masse relative.

  • La mesure de la Lp(a) en unités de masse (milligrammes par décilitre (mg/dL)) quantifie la masse totale des particules de lipoprotéines, qui varie en fonction de la taille de la Lp(a).

  • La conversion entre mg/dL et nmol/L, quel que soit le facteur de conversion utilisé, est imprécise et doit être évitée en pratique clinique.

  • La communication universelle des niveaux de Lp(a) sous forme de concentrations molaires (nmol/L) est recommandée car elle fournit une mesure indépendante du poids moléculaire des particules de Lp(a) utilisées dans les calibrateurs de dosage et simplifie la comparaison des résultats de l'étude.

  • La plupart des dosages immunologiques disponibles utilisent des anticorps qui peuvent réagir de manière croisée avec plusieurs répétitions de KIV2 et surestimer ou sous-estimer les niveaux de Lp(a) chez les patients présentant des isoformes d'apo(a) grandes ou petites, respectivement.

  • Le test Marcovina, qui utilise une méthode ELISA avec des anticorps monoclonaux, est le test immunologique le moins sensible à l'apo(a)-isoforme actuellement disponible.

  • Les niveaux de Lp(a) circulants doivent être mesurés avec un dosage avec un biais dépendant de la taille de Lp(a) faible/absent et qui est calibré par rapport au matériel de référence IFCCLM/WHO, avec une valeur assignée de 107 nmol/L.

  • La plupart des essais cliniques utilisent la méthode turbidimétrique enrichie au latex avec des réactifs Denka, qui s'est avérée être un système analytique précis pour la mesure de la Lp(a). Dans ce test, le faible impact de la variabilité de la taille de l'apo(a) sur la précision de la mesure de la Lp(a) est dû à l'utilisation de cinq calibrateurs indépendants avec une valeur cible correctement attribuée.

  • Marcovina et al ont récemment validé un nouveau test qui utilise la spectrométrie de masse en tandem par chromatographie liquide. Ce dosage est indépendant de l'isoforme de l'apo(a) et a été proposé comme méthode de référence pour la standardisation du dosage de la Lp(a).

  • apo(a), apolipoprotéine(a); IFCCLM, Fédération internationale de chimie clinique et de médecine de laboratoire ; Lp(a), lipoprotéine(a); OMS, Organisation mondiale de la santé. Des références supplémentaires sont disponibles dans le fichier supplémentaire en ligne .


Messages clés sur l'interprétation des lipoprotéines(a) pour affiner les stratégies d'estimation et de gestion du risque d'ASCVD

  • Une mesure unique de la concentration sanguine de Lp(a) peut être envisagée pour identifier les personnes ayant des taux circulants de Lp(a) très élevés (> 180 mg/dL ; >430 nmol/L) qui présentent un risque accru à vie d'ASCVD équivalent à celui associé à une FH hétérozygote.

  • Pour affiner le risque ASCD, la mesure de la Lp(a) est suggérée chez les personnes présentant :

    • parents au premier degré atteints d'ASCVD prématurée

    • limite (5 % à 7,4 %) risque d'ASCVD sur 10 ans pour déterminer les stratégies de traitement de prévention primaire

    • risque intermédiaire (7,5 % à 19,9 %) d'ASCVD sur 10 ans pour déterminer les stratégies de traitement de prévention primaire

    • FH

  • La mesure de la Lp(a) est suggérée chez les patients sous traitement hypolipidémiant optimal et avec :

    • une réduction du LDL-C plus faible que prévu sur la base de l'intensité de l'agent hypolipidémiant utilisé

    • événements ASCV récurrents malgré une prise en charge optimale des facteurs de risque traditionnels

  • Des tests en cascade des niveaux de Lp(a) sont suggérés

    • chez les parents de sujets avec une Lp(a) élevée

    • chez les parents au premier degré de sujets atteints d'HF

  • La répétition de la mesure de Lp(a) est généralement inutile à moins que

    • l'évaluation initiale a été obtenue lors d'états transitoires susceptibles d'avoir un impact sur les taux de Lp(a) (p. ex., grossesse, maladie hépatique, maladie inflammatoire, insuffisance rénale, hypothyroïdie).

    • un traitement capable de réduire les niveaux de Lp(a) a été initié après l'évaluation initiale.

  • La valeur seuil pour définir une concentration élevée de Lp(a) qui confère un risque cardiovasculaire accru est >100 nmol/L (~50 mg/dL).

  • Une forte réduction des taux de Lp(a) peut être nécessaire pour obtenir une protection cardiovasculaire significative.

    • Une réduction postulée de 116–240 nmol/L (~55–100 mg/dL) de Lp(a) peut être nécessaire pour une réduction de 22 % du risque d'ASCVD, similaire à la réduction du risque qui peut être obtenue en abaissant le LDL-C de 1 mmol /L (39mg/dL).

  • Les patients avec des niveaux élevés de Lp(a) doivent être pris en charge avec des approches plus intensives pour traiter d'autres facteurs de risque cardiovasculaire modifiables.

  • Les agents hypolipémiants actuellement disponibles ont au mieux un impact modéré sur les taux circulants de Lp(a). Parmi les thérapies disponibles :

    • Les inhibiteurs de l'anticorps PCSK9 sont les médicaments les plus efficaces pour réduire la Lp(a). Chez les patients présentant des taux élevés de LDL-C et de Lp(a), la réduction de Lp(a) associée aux inhibiteurs de PCSK9 réduit davantage le risque d'ASCVD.

    • L'aphérèse des lipoprotéines est actuellement le seul traitement disponible avec une grande efficacité dans la réduction des niveaux de Lp(a) qui s'est avéré être associé à une réduction de l'ASCVD.

  • ASCVD, maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ; FH, hypercholestérolémie familiale ; LDL-C, cholestérol à lipoprotéines de basse densité ; Lp(a), lipoprotéine(a); PCSK9, proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9.

  • Des références supplémentaires sont disponibles dans le fichier supplémentaire en ligne .

Étant donné que l'évaluation de la Lp(a) peut aider à identifier les personnes présentant un risque accru d'ASCVD susceptibles de bénéficier d'une prise en charge intensive d'autres facteurs de risque, un effort mondial doit être fait pour accroître la sensibilisation des cliniciens au rôle de la Lp(a) en tant que biomarqueur de risque et à la façon dont pour le mesurer et l'interpréter. Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents au rôle de la Lp(a) dans l'athérogenèse pourrait aider à identifier les cibles d'un traitement visant à réduire le risque d'ASCVD en abaissant les niveaux de Lp(a). Bien que les traitements hypolipémiants disponibles aient au mieux un effet modéré sur les taux de Lp(a), des traitements puissants hypolipémiants sont en cours de développement. Ces nouvelles approches pourraient aider à réduire le risque résiduel et le fardeau mondial de l'ASCVD.

Elevated lipoprotein(a) in mitral and aortic valve calcification and disease: The Copenhagen General Population Study, Kaltoft M et Coll, Atherosclérosis 2021 , libre d'accès , https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2021.11.029
Élévation de la lipoprotéine(a) dans la calcification et la maladie des valves mitrale et aortique : l'étude sur la population générale de Copenhague

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•Plus de 12 000 personnes ont été étudié en  tomodensitométrie pour une calcification des valves cardiaques.
Plus de 85 000 personnes ont été suivies dans des registres nationaux.
•La lipoprotéine (a) est causalement associée à la calcification de la valve mitrale.
•La lipoprotéine (a) provoque une sténose de la valve aortique mais pas une régurgitation de la valve mitrale.
•La calcification de la valve aortique induit un effet de 31 % de la lipoprotéine (a) sur la sténose aortique.

L'élévation de la lipoprotéine(a) était génétiquement et observationnellement associée à la calcification des valves mitrale et aortique et à la sténose de la valve aortique. La calcification de la valve aortique était à l'origine de 31 % de l'effet de l'élévation de la lipoprotéine(a) sur la sténose de la valve aortique.


logo NSFA horLipoprotéine(a) : consensus de la NSFA 2021,  Vincent Durlach* Eduardo Anglés-Cano**, au nom du groupe d’experts de la NSFAsur la Lp(a) comme acteur de risque cardiovasculaire,   *Université de Champagne-Ardenne, UMR CNRS 7369 MEDyC, pôle thoracique et cardiovasculaire de Reims, CHU de Reims,Reims, France ** Université de Paris, Inserm, Innovative Therapies in Haemostasis, Paris, France, Larevuedupraticie Vol72_Février 2022

Mécanisme d'action : 

NFSALP55
" Selon la majorité des études publiées, les traitements habituels des dyslipidémies, qu’ils soient hygiéno-diététiques ou médicamenteux (statines, fibrates, ézétimibe), ne réduisent que peu ou pas la concentration de Lp(a). Une élévation de la Lp(a) de 11 à 22 % sous simvastatine seule ou en association avec l’ézétimibe a même été décrite, dont le mécanisme est inconnu. Actuellement, aucun traitement pharmacologique disponible n’abaisse spécifiquement les concentrations de Lp(a), mais de nouveaux médicamentssont en cours d’étude. Ces médicaments pourraient fairel’objet d’une utilisation future, si les résultats de ces essais confirment que la réduction de la Lp(a) diminue les événements cardiovasculaires." 

"Les anti PCSK9 réduisent la Lp(a) de 20 à 30%. Les oligonucléotides anti-sens (ONAS) anti-apo(a) et les siARN sont de petites molécules qui peuvent se lier à l’ARN messager de l’Apo B-100 (mipomersen) ou de l’apo(a) [AKCEAAPO( a) Rx] et réduire la synthèsehépatique de la protéine correspondante. Les ONAS anti-apo(a) diminuent de manière spectaculaire la concentration de Lp(a) (de 67 à 80 %), et des études de phase III sont encours (Lp(a)HORIZON avec le pelacarsen), qui pourraient laisser espérer des bénéfices significatifs sur le plan cardiovasculaire chez des patients dont les concentrations de
Lp(a) sont élevées. Les siARN, aux performances comparables, sont en phase II de développement."
 

"La LDL-aphérèse, technique invasive, utilise un système d’épuration extracorporelle
comparable à celui de la dialyse. Elle permet l’extraction sélective des lipoprotéines athérogènes, en particulier des LDL et de la Lp(a), et une réduction de 60 à 75 % de la concentration de Lp(a). C’est une technique onéreuse (1 400 euros/séance) et contraignante, qui concerne moins de 150 patients en France mais semble réduire le risque coronarien de manière notable, comme nous le montrent deux études rétrospectives avec peu d’effets secondaires (de l’ordre de 5 %). Les indications
spécifiques de la Lp(a) aphérèse restent discutées."

Wait and See !


SYNTHESE CONSENSUS NFSA 2021
 
LPaNFSA
Commentaire
 
Voici donc une nouvelle lipoparticule LDL athérogène et très délétères. Nous avançons progresssivement dans une meilleure connaissance de l'athérothrombose. La lutte contre la Lp(a) passera par de nouvelles molécules réservées à des patients à très haut risque CV. Son dosage ne doit pas être systématique pour l'instant. Son augmentation n'est pas influencé par l'âge, le sexe ou le mode de vie mais elle est augmentée par des facteurs génétiques.Nous avons donc beaucoup à apprendre de cette "particule" qui ne semble pas élémentaire.
 
A lire :
  * https://www.louvainmedical.be/fr/article/la-lipoproteine-renaissance-dun-facteur-de-risque-cardiovasculaire

A consulter : https://www.nsfa.asso.fr/evenement/webinar-nsfa-lpa/

A voir : https://www.youtube.com/watch?v=jgLzDw2CGrU&ab_channel=NouvelleSoci%C3%A9t%C3%A9Francophoned%27Ath%C3%A9roscl%C3%A9roseNSFA

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