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ASPIRIN (alone) is died ?

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“Le bon sens est en politique ce que l'aspirine est au corps humain. Si ça ne fait pas de mal, ça ne fait pas de bien.” Jacques Mailhot


Aspirin for Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease: Time to Stop?
John G F Clrlalnd, Thrombosis Haemostasis, 2022, 122:311–314.https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0041-1740639

Des essais récents suggèrent que l'aspirine ne réduit pas les événements cardiovasculaires ou n'augmente pas la longévité chez les personnes qui ne sont pas connues pour avoir une maladie cardiovasculaire conduisant à des recommandations aux États-Unis contre l'utilisation de l'aspirine pour la prévention primaire chez les personnes âgées de plus de 60 ans.

Cela causera beaucoup de consternation à ceux qui croient dogmatiquement aux bienfaits de l'aspirine, mais, peut-être, beaucoup de réjouissance parmi les patients qui ont une pilule de moins qui leur est imposée.  L'échec de l'aspirine pour la prévention primaire devrait maintenant conduire à un réexamen des preuves de l'aspirine pour la prévention secondaire.

Calderone et al  (Calderone D, Greco A, Ingala S, et al. Efficacy and safety of aspirin for cardiovascular risk prevention in younger and older age: an updated systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2022;122(03):445–455 ) ont réalisé une méta-analyse mise à jour de 21 essais randomisés sur l'aspirine pour la prévention primaire des événements cardiovasculaires, incluant 173 810 patients et près d'un million de patients-années de suivi. 

Sur les 21 essais, 16 étaient contrôlés par placebo, y compris un essai récent d'une polypilule contenant de l'aspirine. Une intervention efficace ne nécessite pas un grand essai pour montrer un bénéfice, mais confirmer qu'une intervention n'a pas d'effet le fait. 

Les auteurs suggèrent que l'aspirine pourrait réduire le risque d'infarctus du myocarde et d'accidents ischémiques transitoires (AIT), mais pas d'accident vasculaire cérébral, et ne fournissent aucune preuve que cela se traduise par une réduction de l'invalidité chronique. Si la réduction des événements non mortels était réelle et que ces événements étaient importants, ils devraient alors se traduire par une réduction de la mortalité.

Cependant, l'aspirine n'a pas réduit la mortalité toutes causes confondues, cardiovasculaire ou non cardiovasculaire. La plupart des événements vasculaires myocardiques et cérébraux passent inaperçus. Moins d'un tiers des infarctus du myocarde et un cinquième des événements vasculaires cérébraux sont cliniquement évidents.De nombreux patients atteints d'un infarctus du myocarde ou cérébral mourront avant qu'un diagnostic clinique ne soit possible.L'échec de l'aspirine à réduire la mortalité suggère qu'elle pourrait simplement changer la façon dont les événements se présentent plutôt que de les prévenir.

Calderone et al rapportent également que l'aspirine a augmenté le risque d'événements hémorragiques majeurs d'environ 50 % ; l'utilisation de doses plus faibles n'a pas diminué ce risque. Les auteurs émettent l'hypothèse que les effets sur les événements vasculaires et le risque de saignement peuvent varier avec l'âge, la balance étant moins favorable chez les personnes âgées, même si elles sont plus susceptibles d'avoir une maladie coronarienne non reconnue. En effet, ils retrouvent une interaction entre l'âge et la mortalité, avec une surmortalité d'environ 10 % chez les >70 ans, mais pas d'interaction entre l'âge et les événements vasculaires ni, de façon surprenante, le risque d'hémorragie majeure.

Chez les personnes âgées de moins de 65 ans, le décès (47 pour 1 000 personnes sur 5 ans sans aspirine) était au moins deux fois plus fréquent que l'infarctus du myocarde (22 événements), l'AVC (16 événements) ou les saignements majeurs (18 événements). Si 1 000 personnes âgées de moins de 65 ans prenaient de l'aspirine pendant 5 ans, les auteurs ont prédit que cela entraînerait deux décès de moins, un cardiovasculaire et un non cardiovasculaire, environ trois infarctus du myocarde de moins et un accident vasculaire cérébral de moins, mais un saignement intracérébral de plus et neuf de plus. événements hémorragiques majeurs...

Même si l'effet estimé de l'aspirine est vrai, en vaut-il la peine ? La grande majorité des événements ne seraient pas empêchés.

N'avons-nous pas des interventions plus efficaces à envisager, telles que les agents antihypertenseurs et hypolipémiants, l'arrêt du tabac et un mode de vie sain ?

Pour les personnes âgées de ≥ 65 ans, le décès (62 pour 1 000 personnes sur 5 ans sans aspirine) était plus de deux fois plus fréquent que l'infarctus du myocarde (19 événements), l'accident vasculaire cérébral (23 événements) ou les saignements majeurs (29 événements). Si 1 000 personnes âgées de ≥ 65 ans prenaient de l'aspirine pendant 5 ans, les auteurs ont prédit que cela n'aurait aucun effet sur la mortalité cardiovasculaire, mais entraînerait cinq décès non cardiovasculaires supplémentaires, quatre saignements intracérébraux supplémentaires et sept événements hémorragiques majeurs supplémentaires, bien que cela puisse conduire à trois infarctus du myocarde de moins et deux accidents vasculaires cérébraux de moins. Ainsi, malgré un risque plus élevé à la fois de maladie cardiovasculaire et de cancer, le rapport bénéfice/risque de la prévention primaire pour l'aspirine semble plutôt défavorable pour les personnes âgées de ≥ 65 ans.

Ces résultats remettent en question la valeur de la prophylaxie à long terme par l'aspirine pour la prévention secondaire. De nombreuses personnes âgées auront une maladie athéroscléreuse non diagnostiquée, pour qui cette analyse suggère que les inconvénients l'emportent sur les avantages. Une hémorragie manifeste sur le plan clinique peut n'être que la pointe d'un iceberg de problèmes liés à l'aspirine. L'aspirine pourrait également augmenter le taux d'insuffisance rénale terminale et d'hémorragie cérébrale microvasculaire, tandis que l'augmentation des taux d'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons pourrait alimenter une épidémie de carence en fer.

Pourquoi tant de médecins pensent-ils que l'aspirine à long terme pour la prévention secondaire est efficace 

Historiquement, les raisons les plus importantes peuvent être le biais de publication et les méta-analyses d'essais qui semblaient positifs, mais uniquement en raison de l'inclusion de petits, irréalistes positifs Des versions plus récentes de la méta-analyse de prévention secondaire ont exclu les essais qui semblaient auparavant montrer que l'aspirine pouvait ressusciter, mais les dommages qu'un tel biais crée sur les perceptions et les directives sont difficiles à inverser. 

Une courte cure d'aspirine après un événement vasculaire semble bénéfique, tout comme un antibiotique pour la pneumonie. Ce n'est pas parce qu'un traitement est efficace qu'il doit être poursuivi à vie. Un essai définitif, ISIS-2, a montré que l'aspirine réduisait les infarctus récurrents et la mortalité lorsqu'elle était administrée immédiatement après un infarctus du myocarde. Le traitement n'a duré que 4 semaines, mais l'héritage de ce traitement a duré au moins 10 ans, malgré le fait que la plupart des patients doivent avoir arrêté de prendre de l'aspirine après 4 semaines ; après tout, seulement 5 % des patients dans ISIS-1 ont été déchargés sur un agent antiplaquettaire et aucun essai intermédiaire n'aurait pu changer la pratique clinique. De plus, s'il y avait suffisamment d'équilibre pour avoir un groupe placebo dans ISIS-2, alors il n'y avait aucun argument valable pour commencer l'aspirine à la fin de la période en double aveugle de 4 semaines. De même, l'aspirine administrée immédiatement après un AVC/AIT pendant 6 à 12 semaines réduit le risque d'AVC récurrent, d'invalidité et de décès, mais sans preuve de bénéfice par la suite.  Il existe peu de preuves que la poursuite de l'aspirine au-delà de 12 semaines après un myocarde un infarctus ou un accident vasculaire cérébral est bénéfique ([ Fig. 1 ]).

 

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Le seul essai substantiel randomisé, contrôlé par placebo et à long terme sur l'aspirine après un infarctus du myocarde à une dose de <300 mg/jour n'existe que dans l'imagination des médecins. 

Les essais à long terme qui existent ont utilisé des doses beaucoup plus importantes et n'ont montré aucun effet sur la mortalité, ni même une tendance à l'excès .

La preuve la plus solide en faveur de l'aspirine (dose de 75 mg/jour) pour la prévention secondaire provient probablement de l'essai SAPAT qui, entre 1985 et 1989, a recruté 2 035 patients souffrant d'angine de poitrine par un médecin de premier recours. C'était avant l'introduction généralisée de statines. L'étude a trouvé une réduction significative du composite infarctus du myocarde ou mort subite (124 événements sous placebo contre 81 sous aspirine ; p = 0,003) avec une tendance similaire pour la mortalité toutes causes (106 et 82 respectivement ; p  = 0,103). Il s'agit d'une faible quantité de preuves sur lesquelles fonder des recommandations solides. Ces résultats contrastent également avec ceux du plus grand essai de prévention secondaire à long terme après infarctus du myocarde (AMIS ; n  = 4 524 ; aspirine dose 1 000 mg/jour), qui a montré numériquement plus de décès sous aspirine (245 décès ; 10,8 %) que sous placebo (219 décès ; 9,7 %).Le plus grand essai à long terme sur l'aspirine après un AVC (UK TIA ; n  = 2 449 ; dose d'aspirine 300 mg ou 1 200 mg/jour) a rapporté 119 AVC sous placebo contre 100 sous aspirine 300 mg/jour et, respectivement, 90 contre 81 événements coronariens et 122 contre 109 décès.Aucune des différences dans l'AIT au Royaume-Uni n'était significative. Il est important de noter que ces essais ont été menés avant l'ère des traitements efficaces de l'hyperlipidémie, de l'hypertension et du diabète pour lesquels il existe des preuves solides d'un effet sur la morbidité et la mortalité.

L'aspirine, même à faible dose, bloque la production de prostaglandines vasodilatatrices qui réduisent l'adhésion plaquettaire endothéliale et ont des effets importants sur la gestion rénale de l'eau et du sel ,effets sur les événements cardiovasculaires par rapport à l'aspirine et pas d'effet plus important sur la mortalité, incertitude quant à savoir si le rivaroxaban seul pourrait être aussi efficace que l'association.Les idées préconçues sur l'efficacité de l'aspirine ont interféré avec la conception, la durée et l'interprétation des effets de la monothérapie au rivaroxaban dans l'essai COMPASS.

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Les considérations théoriques influencent également la pratique. 

L'occlusion vasculaire est considérée par beaucoup comme étant principalement un événement thrombotique. Cependant, la thrombose est généralement secondaire à la rupture de la plaque, qui peut souvent être causée par une hémorragie due à la prolifération néovasculaire du vasa vasorum  ; une pathologie apparentée à la rétinopathie diabétique.

Pour un patient présentant une plaque ulcérée présentant un événement vasculaire, le risque de thrombose est élevé et l'effet net d'une cure courte d'aspirine est bénéfique. Chez les patients dont la plaque n'est pas ulcérée, le risque d'hémorragie peut contrebalancer ou dépasser le risque de thrombose.Les interventions vasculaires percutanées entraîneront une rupture de la plaque pour laquelle un traitement antiplaquettaire est justifié, mais nous n'avons aucune preuve qu'un traitement à vie soit nécessaire. En effet, des essais récents portant sur la désescalade du traitement antithrombotique suggèrent que le sevrage peut être possible, voire conseillé, bien que cela doive être étayé par des recherches supplémentaires.

En conclusion, l'aspirine prise à long terme peut "donner d'une main mais reprendre de l'autre", ne laissant à l'individu qu'une indigestion, un risque accru d'hémorragie majeure et d'autres conséquences néfastes. 

Cependant, il existe de bonnes preuves que l'aspirine administrée pendant 4 à 12 semaines après un événement vasculaire est bénéfique ; au-delà de cela, nous avons sûrement mieux à faire pour nos patients et avec notre temps précieux que de prescrire de l'aspirine.

Francois Becker

Nous ne reviendrons pas sur la prévention primaire CV et le rôle de l'aspirine, "la messe est dite". Par contre les conclusions de cet éditorial sur la prévention secondaite sont beaucoup plus surprenantes......

Commentaires
: François Becker , Chamonix MD, PhD, HDR, PU Médecine Vasculaire


Quelques réflexions à la lecture de cet éditorial très intéressant.

L’auteur nous dit en introduction que ces études qui remettent en cause l’aspirine en prévention cardiovasculaire « causeront beaucoup de consternation chez ceux qui croient dogmatiquement aux bienfaits de l’aspirine ». Effectivement, depuis sa mise sur le marché l’aspirine est un produit banalisé (la publicité de l’époque a tout fait pour !), médicament miracle, champion de l’automédication, l’un des médicaments des plus consommés au monde (40.000 tonnes par an). On a peut-être oublié comment ce produit utilisé comme antalgique et antipyrétique est devenu également un produit à visée prévention CV : en constatant des saignements sous aspirine ! (Craven 1940, Gibson 1948).

Quand on reprend l’histoire de l’Aspirine il apparait très probable que si les règles d’aujourd’hui avaient été appliqués, elle n’aurait jamais obtenu l’AMM.
 
L’auteur nous rappelle justement que démontrer une efficacité clinique sur le court terme et démontrer un rapport bénéfice-risque favorable sur le long terme ne reposent pas sur les mêmes études, la première sera d’autant plus claire qu’elle aura été démontrée sur de petites séries, la seconde implique de large séries sur le long terme.
 
Dans le bénéfice-risque sur le long terme, les critères de jugement peuvent tout changer car l’intervention testée doit diminuer les événements invalidants et les décès. Enfin la qualité méthodologique des études a beaucoup évolué. Nous en sommes là pour l’Aspirine, la prise d’Aspirine sur le long terme ne semble pas réduire la morbi-mortalité globale alors qu’elle augmente de 50% le risque de saignement majeur quelle que soit la posologie.

On doit aussi prendre en considération le fait que l’Aspirine a été longtemps le seul mode de prévention cardio-vasculaire. Actuellement la lutte contre le tabagisme et la sédentarité est plus appliquée, les traitement de l’HTA et du diabète sont plus performants, les statines ont changé la donne, le tout quasi sans effets secondaires. La seule limite est l’investissement du médecin traitant et la compliance du patient.
 
Il est intéressant aussi de revenir à l’ana-path et a un peu de bon sens. L’athérosclérose est un mode de vieillissement normal des artères, la pathologie c’est la plaque ulcérée, l’hématome intra-plaque, l’athéro-thrombose, et bien sûr l’athérosclérose précoce. Les facteurs de risque cardio-vasculaire se distinguent en modifiables (tabagisme, dyslipidémies, HTA, diabète, sédentarité, stress) et non-modifiables (âge, hérédité, sexe). Il apparait logique que l’aspirine soit efficace face à un accident clinique d’athéro-thrombose ou en couverture d’une angioplastie. Sur le long terme le traitement c’est avant tout la lutte contre les FRcv modifiables qui prime avec un rapport bénéfice-risque non-discutable.
 
Restent quand même deux cas de figures liés à l’imagerie. La distinction entre prévention primaire et prévention secondaire n’est plus adaptée aux modes d’investigation actuels.
 
Des examens permettent de mettre en évidence des lésions asymptomatiques à haut risque thrombotique ou emboligène ou s’étant manifestées de façon asymptomatique. De même des patients peuvent présenter des lésions majeures étendues asymptomatiques parce qu’ils sont sédentaires.

Que faire ? En attendant des études appropriées multicentriques, il reste le jugement clinique.
 
Finalement l’aspirine vérifie l’adage des AINS, « Très bon médicament en aigu. Mauvais médicament en chronique, à n’utiliser qu’à bon escient »

F. Becker 01/05/22

Le débat est lancé, l'aspirine continue d'entretenir son mythe en médecine. Pour les uns elle guérit tout, pour d'autres elle fludifie le sang, pour certains elle fait saigner et encore pour d'autres elle prévient les accidents CV. A l'heure de l'intelligence artificielle il devrait être possible d'en savoir plus sur les vertus "défintives"  de l'aspirine.

Pour l'instant elle n'est pas morte.....ce qui, est vrai c'est que l'arsenal CV en prévention CV secondaire est tel que se poser la question de l'utilité de l'aspirine est finalement logique, ne pas se poser de question serait ILLOGIQUE !

L' USPSTF (United States Preventive Services Task Force)  vient de publier des recommandations sur l'aspirine, analyse en court avec une mise en ligne prochaine. La saga de l'Aspirine ......n'est pas terminée ! 

A lire l'histoire de l'ASPIRINE  

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