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Anti-PSK9 : pour en savoir plus

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iconographie PCSK9

“Dans cette ère, où tout n’est que spécialisation, un médecin sur cinq que vous consulterez vous renverra vers un autre médecin.” Jeff Rovin

A noter :  important 
Prescription autorisée  pour les médecins vasculaire avec remboursement après publication au Journal Officiel en attente (quelques semaines à quelques mois) 

Mécanisme d'action  : PCSK9: A Key Target for the Treatment of Cardiovascular Disease (CVD) April 2020Advanced Pharmaceutical Bulletin 10(4) DOI:10.34172/apb.2020.062, https://www.researchgate.net/figure/Mechanism-action-of-anti-PCSK9-monoclonal-antibody-mAb-and-statins-Anti-PCSK9-mAb_fig4_340964598

Mechanism action of anti PCSK9 monoclonal antibody mAb and statins Anti PCSK9 mAbMécanisme d'action des anticorps monoclonaux anti-PCSK9 (mAb) et des statines. Le mAb anti-PCSK9

empêche la liaison de PCSK9 au complexe LDLR/LDL. PCSK9 : proprotéine convertase, subtilisine/kexine de type 9, LDL : lipoprotéine de basse densité et LDLR : récepteur du cholestérol des lipoprotéines de basse densité.

L'évolocumab et l'alirocumab sont des anticorps monoclonaux appartenant à la classe des anti-PCSK9.



Domaines d'intervention
intervmond

RMS  (Revue Médicale Suisse) 2016  : https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2016/revue-medicale-suisse-508/inhibiteurs-de-la-pcsk9-un-nouveau-traitement-pour-l-hypercholesterolemie
RMS 508 440 tbl03 i1200

AHA 2017 https://www.cardio-online.fr/Actualites/A-la-une/FOURIER-Les-anti-PCSK9-encore-plus-efficaces-chez-l-arteritique


FOURIER a inclus 27 564 patients stables à haut risque cardiovasculaire (antécédents d’infarctus, d’AVC ou artérite périphérique symptomatique) randomisés pour evolocumab ou placebo, avec un effet bénéfique démontré du traitement (en sus des statines).

Cette sous- étude de FOURIER a évalué les effets bénéfiques du traitement chez les patients ayant une artérite périphérique (claudication avec un index pression cheville < 0,85 ou antécédent de procédure périphérique- angioplastie ou amputation). Le critère composite de jugement associait décès cardiovasculaire, infarctus, angor instable, AVC ou revascularisation coronaire et le critère secondaire associait décès cardiovasculaire, infarctus ou AVC ; 3 642 patients ont été inclus dans cette étude.

A 30 mois, les patients sous placebo et avec artérite ont une incidence de plus de 60 % du taux de critère primaire (16,8 versus 12,1 %, + 57 %, P < 0,001) et de 80 % du critère secondaire (13 % versus 7,6 %, + 80 %, P=0,001) par rapport à ceux qui n’ont pas d’artérite. Le traitement réduit chez l'artéritique le LDL de 93 à 31 mg/dl et réduit significativement le critère primaire de 21 % (P < 0,009) et le critère secondaire de 27 % (P=0,004). Ainsi, en dépit du traitement par statine, les patients artéritiques gardent un risque ischémique élevé et la réduction profonde du LDL avec l’evolocumab réduit significativement et en toute sécurité le risque ischémique.

COCHRANE 2018


Quelle est l'efficacité et la sécurité des inhibiteurs de la PCSK9 pour la prévention des maladies cardiovasculaires (MCV) ?


https://www.cochrane.org/fr/CD011748/VASC_inhibiteurs-de-la-pcsk9-pour-la-prevention-des-maladies-cardiovasculaires

Contexte

Malgré la disponibilité de médicaments efficaces (tels que les statines (qui agissent en bloquant une substance dont le corps a besoin pour fabriquer du cholestérol) ou l'ézétimibe (qui empêche le corps d'absorber le cholestérol provenant des aliments), ou les deux) qui réduisent le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) (parfois appelé "mauvais" cholestérol), les MCV restent une cause importante de mortalité et de morbidité. Une réduction supplémentaire du LDL-C pourrait être nécessaire, en particulier pour les personnes qui ne répondent pas aux thérapies existantes de réduction du LDL-C ou qui ne sont pas en mesure de les prendre. Les médicaments appelés inhibiteurs de la PCSK9 sont un autre moyen de réduire le LDL-C et le risque de MCV.

Caractéristiques des études

Les auteurs de la revue ont identifié 23 études ayant évalué les effets des inhibiteurs de la PCSK9, l'alirocumab et l'evolocumab, chez des personnes à haut risque de maladie cardiovasculaire. Des études ont été menées dans des cliniques ambulatoires. Les auteurs de la revue ont identifié les études incluses dans cette revue grâce à des recherches documentaires électroniques menées jusqu'en décembre 2019. Il s'agit d'une mise à jour de la revue publiée pour la première fois en 2017.

Principaux résultats

L'alirocumab et l'evolocumab ont tous deux réduit le risque de MCV lorsqu'ils sont ajoutés à d'autres médicaments réduisant le LDL-C (par exemple, les statines ou l'ézétimibe). L'alirocumab a en outre montré une diminution des décès, quelle qu'en soit la cause, avec des données probantes insuffisantes pour l'evolocumab. Des données limitées, souvent de moindre qualité, étaient disponibles pour comparer ces inhibiteurs de la PCSK9 à d'autres médicaments abaissant le taux de LDL-C. Les différences de risque entre les personnes traitées avec et sans inhibiteurs de la PCSK9 suggèrent que le bénéfice absolu du traitement sera probablement modeste (par exemple, moins de 1 % de changement du risque).

Qualité des données probantes

Nous avons trouvé des données probantes de qualité élevé lors de l'ajout d'inhibiteurs de la PCSK9 aux traitements existants réduisant le LDL-C et des données probantes de faible à très faible qualité lors du remplacement de médicaments existants réduisant le LDL-C par des inhibiteurs de la PCSK9.

Conclusions des auteurs: 

Les données probantes des effets cliniques de l'evolocumab et de l'alirocumab par rapport au placebo ont été classées comme étant d’un niveau de confiance élevé. Il existe de nombreuses données probantes relatives aux bénéfices des anticorps monoclonaux PCSK9 pour les personnes qui pourraient ne pas être éligibles pour d'autres médicaments hypolipidémiants, ou pour les personnes qui ne peuvent pas atteindre leurs objectifs lipidiques avec des thérapies plus traditionnelles, qui était la principale population de patients des essais disponibles.

La base de données probantes des inhibiteurs de la PCSK9 est beaucoup plus faible que celle de l'ézétimibe et des statines (données probantes d’un niveau de confiance faible) et il n'est pas certain que l'evolocumab ou l'alirocumab puissent être utilisés efficacement comme thérapies de remplacement .

Enfin, il existe des données probantes très limitées sur les problèmes de tolérance potentiels de l'evolocumab et de l'alirocumab. Si la synthèse actuelle des données probantes ne révèle aucun signal négatif, elle ne fournit pas non plus de données probantes contre de tels signaux. Cela suggère d'examiner attentivement les traitements alternatifs de réduction des lipides avant de prescrire des inhibiteurs de la PCSK9.


ACC 2018 : https://www.cardio-online.fr/Actualites/Depeches/ODYSSEY-OUTCOMES-un-anti-PCSK9-reduit-de-29-la-mortalite-chez-les-patients-ayant-fait-un-SCA-et-avec-LDL-1gr-L-!

Après FOURIER avec l’evolucumab, cette étude est la seconde étude testant l’efficacité d’un anticorps monoclonal inhibiteur de PCSK9, l’alirocumab, sur la survenue d’évènements cardiovasculaires majeurs après SCA.

ODYSSEY Outcomes ACC.18 Figure reference
Ainsi, l’alirocumab réduit de 15 % les évènements cardiovasculaires majeurs après SCA, réduction égale à celle observée dans FOURIER en cas de maladie athéromateuse stable (coronarien stable, AOMI et post AVC), avec des effets favorables sur la mortalité totale et une excellente tolérance.


ESC 2019 https://academic.oup.com/eurheartj/article/42/34/3227/6358713?login=false

2019PC2019 PC2
ESC 2021 https://academic.oup.com/eurheartj/article/42/34/3227/6358713?login=false

PCS11PCS1

Revue de la littérature  en bref  : 

Les inhibiteurs de PCSK9 sont des agents injectables qui abaissent le LDL-C ≥ 50 % et réduisent le risque de MCV lorsqu'ils sont ajoutés à des statines de haute intensité ou à tolérance maximale.https://medvasc.info/1604-10-choses-importantes

Les inhibiteurs de l'anticorps PCSK9 sont les médicaments les plus efficaces pour réduire la Lp(a). Chez les patients présentant des taux élevés de LDL-C et de Lp(a), la réduction de Lp(a) associée aux inhibiteurs de PCSK9 réduit davantage le risque d'ASCVD.https://medvasc.info/1576-dossier-lp-a


2021 nouvelles recommandations canadiennes : 2021 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in Adults, accès libre :https://www.onlinecjc.ca/article/S0828-282X(21)00165-3/fulltext

CAN3
Insight into the Evolving Role of PCSK9, Aperçu de l'évolution du rôle de PCSK9,Metabolites 2022, 12, 256. https://doi.org/10.3390/metabo1203

Les connaissances sur le rôle de PCSK9 dans différents tissus se sont accumulées depuis sa découverte en 2003. L'intervention thérapeutique dans la voie PCSK9 a abouti à la mise en œuvre réussie d'un nouveau groupe de médicaments dans le traitement hypolipidémiant, ce qui a considérablement amélioré le pronostic des patients à très- risque cardiovasculaire élevé. Depuis lors, de nouveaux aspects de PCSK9 fonctionnant dans des tissus sélectionnés, par exemple les vaisseaux artériels, le sang, le tractus gastro-intestinal, le SNC et les reins, ont été décrits. De plus, il semble que PCSK9 puisse jouer un rôle important dans l'initiation d'autres morbidités. L'observation que PCSK9 est impliqué dans la physiopathologie de l'inflammation, des maladies cardiaques, de l'athérosclérose, du syndrome néphrotique, de la stéatose hépatique, des infections, et les métastases cancéreuses pourraient avoir une influence positive sur l'approche thérapeutique de ces maladies à l'avenir. Néanmoins, d'autres études sont nécessaires pour bien comprendre le fonctionnement de PCSK9 dans les cellules humaines avant que de nouvelles thérapies interférant avec PCSK9 puissent être introduites.

Un nouveau traitement efficace, à réserver danns le domaine de la médecine vasculaire aux patients présentant une athérothrombose associée à l'absence de maîtrise sur le LDL malgrè une association STATINE forte dose et EZETIMIDE,. Cela concerne les patients qui ont corrigé les FDRCV, et qui n'atteignent pas la cible d'un LDL< 0.55, prescription encadrée de 3° intention, prise en charge soumise à une demande d'accord préalable


 Pour en savoir plus :Perspectives thérapeutiques

 

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