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MTEV/COVID19 : escalade thérapeutique ? Position de Marc Blondon

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“Si vous rentrez dans un mur, n’abandonnez pas. Trouvez un moyen de l’escalader, le traverser, ou travaillez autour.” Michael Jordan

« Tout est poison, rien n’est poison, seule la dose compte. » Paracelse

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To escalate thromboprophylacic heparin intensity in COVID-19 or not? That is still the question 
Behnood Bikdeli MD, MS
Res Pract Thromb Haemost20226:e12738. doi:10.1002/rth2.12738
Augmenter ou non l'intensité de l'héparine thromboprophylacique dans le COVID-19 ? C'est encore la question ! 


Commentaire à propos de l'article de Marc Blondon
 
M Blondon, M, Cereghetti, S, Pugin, J, et al. Therapeutic anticoagulation to prevent thrombosis, coagulopathy, and mortality in severe COVID-19: The Swiss COVID-HEP randomized clinical trial. Res Pract Thromb Haemost. 2022; 6:e12712.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/rth2.12712

Depuis les premières semaines de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) et les événements thromboemboliques artériels ont été reconnus parmi les principales complications de la COVID-19. 

Une série de mécanismes pathobiologiques qui contribuent à l'hypercoagulabilité, au dysfonctionnement endothélial et à la stase ont été proposés. 

Les premières études ont également suggéré une association entre l'utilisation de l'anticoagulation prophylactique, dans certaines séries avec un dosage accru, et des taux plus faibles de mortalité ou de décompensation

Ces observations ont déclenché la recherche de moyens efficaces de réduire les risques de microthrombose et de macrothrombose et d'améliorer les résultats pour les patients atteints de COVID-19. Par conséquent, des dizaines d'essais contrôlés randomisés (ECR) utilisant des agents antithrombotiques conventionnels ou nouveaux ont été conçus pour minimiser les taux de thrombose ou améliorer les résultats tels que le besoin de soutien des organes ou la mortalité. 

Outre les différences dans les interventions de l'étude, il existe une hétérogénéité en ce qui concerne le cadre de soins et les critères d'inscription, ainsi que le choix des résultats primaires et secondaires dans ces essais.

Certains de ces ECR ont été récemment achevés et ont partagé leurs résultats. 

Rappel sur les essais 

Chez les patients hospitalisés pour un Covid-19.

Les détails précis des doses d’intervention sont retrouvés dans les publications, de même que les intervalles de confiance pour les taux d’événements dans chaque bras.
a Dosages simplifiés ici, dont les détails en fonction du poids sont retrouvés dans les publications; bMajorité des patients avec suivi intrahospitalier seulement (plateforme REMAP-CAP); cMinorité des patients avec suivi intrahospitalier seulement (plateforme REMAP-CAP); dDifférence significative; eRésultats encore non publiés.
CIVD: coagulation intravasculaire disséminée; ECMO: Extracorporeal Membrane Oxygenation; ERC: essai randomisé contrôlé; IC 95 %: intervalles de confiance 95 %; HNF: héparine non fractionnée; MTEV: maladie thromboembolique veineuse; O2: oxygène; SI: soins intensifs; TVP: thrombose veineuse profonde.

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Référence tableau

Parmi les patients ambulatoires, l'essai ACTIV-4B a recruté des patients à risque relativement faible et a trouvé de faibles taux d'événements pour les hospitalisations, les événements thrombotiques ou la mortalité, sans différence majeure chez les patients assignés au hasard à l'aspirine à faible dose, à l'apixaban à faible intensité, à la pleine intensité apixaban ou placebo.

Un ECR contrôlé par placebo relativement petit sur le sulodexide, un glycosaminoglycane oral qui contient du sulfate d'héparane et du sulfate de dermatane,était potentiellement évocatrice d'une réduction des D-dimères et des marqueurs inflammatoires, ainsi que des hospitalisations.  Cependant, l'étude n'était pas définitive en raison de la taille relativement petite de l'échantillon, des exclusions post-randomisation dans les analyses principales, de l'absence de mise en aveugle complète, etc. 

Parmi les patients ambulatoires après une sortie d'hôpital pour COVID-19, l'essai MICHELLE
a été récemment publié. Malgré un échantillon relativement petit, l'étude a suggéré un potentiel de réduction de la MTEV symptomatique ou asymptomatique, basée sur le dépistage ou de la mort cardiovasculaire chez les personnes recevant 10 mg de rivaroxaban par jour pendant 35 jours par rapport à l'absence d'anticoagulation.

Les patients hospitalisés atteints de COVID-19 sont plus à risque d'événements thrombotiques. Les patients admis en unité de soins intensifs (USI) constituent la population la plus à risque. Parmi les patients hospitalisés, il existe une plus grande incertitude et controverse quant à la stratégie thromboprophylactique idéale. 

 Le traitement antiplaquettaire avec de l'aspirine ou des inhibiteurs de P2Y 12 n'a pas donné de résultats favorables chez les patients hospitalisés ( RECOVERY et ACTIV-4A ). Plusieurs ECR n'ont pas montré de bénéfice net de la prophylaxie avec une anticoagulation d'intensité intermédiaire  ou une anticoagulation d'intensité maximale par rapport à la prophylaxie à dose standard.

Parmi les patients hospitalisés non en soins intensifs, l'essai ACTION n'a pas suggéré de bénéfice pour le rivaroxaban à pleine intensité. 

Les résultats de l'essai multiplateforme, de l'essai RAPID,  et de l'essai HEP-COVID,  malgré une certaine hétérogénéité dans la conception et les rapports, suggèrent une réduction des événements thrombotiques et un potentiel de réduction de la mortalité chez les patients hospitalisés hors USI  qui ont reçu une anticoagulation à pleine intensité par rapport au témoin. Ces résultats ont abouti à des recommandations dans les lignes directrices de pratique chez des patients soigneusement sélectionnés, y compris ceux de l'ISTH, de l'American College of Chest Physicians et de l'American Society of Hematology. Les résultats de certains autres ECR étaient différents. Par conséquent, des résultats d'essais supplémentaires seraient d'une grande importance pour améliorer notre compréhension.

Dans ce contexte d'intérêt continu pour les données des ECR, l'essai SWISS COVID-Hep de Blondon et al dans ce numéro de Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis est une contribution opportune. Dans cet ECR multicentrique de patients hospitalisés atteints de COVID-19 qui présentaient une élévation des D-dimères > 1 000 ng/mL ou qui ont été admis dans des unités de réduction/unités de soins intensifs, les patients ont été assignés au hasard à une anticoagulation à pleine intensité à l'hôpital par rapport à une anticoagulation à intensité plus faible. Cette dernière consistait en une anticoagulation prophylactique à dose standard chez les patients admis dans les services hospitaliers et une anticoagulation à dose intermédiaire chez les patients admis dans les unités de réduction/réanimation. Le résultat principal, un critère composite de mortalité toutes causes confondues, de MTEV, de thrombose artérielle et de coagulopathie intravasculaire disséminée, s'est produit chez 5,4 % des participants affectés à l'anticoagulation à pleine intensité, contre 5,0 % de ceux affectés au contrôle. L'analyse principale, avec quelques modifications du protocole, a été ajustée et a rapporté un rapport de risque (HR) de 0. 76 (intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,18-3,21). Fait important, malgré le dépistage de la thrombose veineuse profonde par imagerie de routine, il n'y a eu aucun événement chez les patients hospitalisés. Trois décès ont été signalés dans chaque bras de l'essai

En outre, l'étude rapporte également des résultats provocateurs parmi le sous-groupe qui n'utilisait pas de ventilation mécanique invasive. Les auteurs ont signalé un risque accru de décès à 30 jours ou de ventilation mécanique invasive chez les personnes assignées à l'anticoagulation à pleine intensité par rapport au groupe témoin (RR ajusté, 4,10, IC à 95 %, 1,40-12,03). L'essai a été interrompu prématurément en raison d'un recrutement lent. l'étude rapporte également des résultats provocateurs parmi le sous-groupe qui n'utilisait pas de ventilation mécanique invasive. Les auteurs ont signalé un risque accru de décès à 30 jours ou de ventilation mécanique invasive chez les personnes assignées à l'anticoagulation à pleine intensité par rapport au groupe témoin (RR ajusté, 4,10, IC à 95 %, 1,40-12,03). L'essai a été interrompu prématurément en raison d'un recrutement lent. l'étude rapporte également des résultats provocateurs parmi le sous-groupe qui n'utilisait pas de ventilation mécanique invasive. Les auteurs ont signalé un risque accru de décès à 30 jours ou de ventilation mécanique invasive chez les personnes assignées à l'anticoagulation à pleine intensité par rapport au groupe témoin (RR ajusté, 4,10, IC à 95 %, 1,40-12,03). L'essai a été interrompu prématurément en raison d'un recrutement lent.

À première vue, le faible taux d'événements et les résultats qui sont discordants avec d'autres ECR terminés attirent l'attention. Un examen plus approfondi, cependant, apporte des informations supplémentaires pour mettre ces résultats en contexte. 
Premièrement, les estimations de la taille de l'échantillon étaient basées sur les données au début de la pandémie et, rétrospectivement, surestimaient les taux d'événements et un effet potentiel du traitement. 
Deuxièmement, chez certains patients, l'intervention de l'étude a été suspendue s'ils n'avaient pas besoin d'un soutien d'organe (oxygène), bien que cela ne fasse pas partie du « critère d'évaluation » principal. 
Troisièmement, pour des raisons compréhensibles, l'étude a été interrompue prématurément. 
Quatrièmement, les analyses de sous-groupes non ajustées pour la multiplicité des comparaisons doivent être interprétées avec prudence.

Malgré ces problèmes, Blondon et al devrait être félicité pour avoir terminé un autre essai important. Le recrutement des essais s'est poursuivi pendant une durée plus longue que certains des autres ECR précédemment achevés. On peut émettre l'hypothèse que dans les cohortes plus contemporaines de COVID-19, pour un large éventail de raisons, y compris l'utilisation plus fréquente de thérapies contre la (thrombo)inflammation, les taux d'événements thrombotiques sont inférieurs à ceux des mois précédents. De plus, les investigateurs avaient décidé a priori de ne pas inclure les formes moins inquiétantes de MTEV (telles que la thrombose veineuse profonde distale, l'embolie pulmonaire sous-segmentaire ou la MTEV associée au cathéter) dans le cadre du résultat principal. De plus, il convient de garder à l'esprit qu'une certaine forme d'investigation a exclu l'embolie pulmonaire (thrombo) chez la majorité des participants suisses au COVID-Hep avant l'inscription. Considérant tous les problèmes ci-dessus,

BMONDONConclusion de Mar Blondon : "Parmi les patients atteints de COVID-19 sévère traités avec des corticostéroïdes et à l'exclusion de l'embolie pulmonaire à l'admission à l'hôpital pour la plupart, les risques de mortalité, de résultats thrombotiques et de DIC étaient faibles à 30 jours. L'absence de bénéfice de l'anticoagulation thérapeutique était trop imprécise pour tirer des conclusions définitives......, la survenue de mortalité, de coagulopathie sévère et de résultats thrombotiques était faible dans cet essai de patients atteints de COVID-19 sévère. Le rôle exact de l'anticoagulation thérapeutique nécessite des recherches supplémentaires dans les efforts méta-analytiques en cours."

Où allons-nous à partir d'ici? 

Les résultats d'autres ECR,  en particulier FREEDOM-COVID-19 - le plus grand de ces essais - sont attendus avec impatience
https://medvasc.info/1550-freedom-covid-19

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Il est possible que nous devions ajuster les stratégies thromboprophylactiques en fonction de l'acuité de la maladie, du sexe, des variantes virales, des biomarqueurs tels que les D-dimères, des co-traitements (en particulier les thérapies anti-inflammatoires) et également en fonction du fait que la thrombose a déjà été évaluée et exclue à l'admission . Des efforts sont en cours pour mettre en commun les résultats des ECR achevés au niveau de l'étude et au niveau individuel du patient. De telles analyses fourniront une meilleure puissance statistique et une meilleure granularité (avec des données individuelles sur les patients) pour démêler les nuances des effets du traitement pour ces stratégies préventives chez les patients atteints de COVID-19.

Le temps nous le dira. Jusque-là, les travaux de Blondon et al ont ouvert de nouveaux horizons dans notre compréhension de la thrombose associée au COVID-19 et de la prophylaxie contre celle-ci.

L'incertitude est toujours la même : les patients graves  hospitalisés en Médecine 
Dose préventive d'HBPM, intermédiaire ou thérapeutique ?

 

Mais on avance avec le "prudence suisse" plus que légitime sur ce sujet

Conclusion sur le sujet par Marc Blondon, 2/12/2021 Revue Médicale Suisse 

coclublondon2021


marc blondon

Merci à Marc Blondon
de nous donner sa vision sur la prévention de la MTEV au décours de la Covid-19
Médecin adjoint agrégé
Unité d’angiologie, Hôpitaux Universitaires Genéve


Anticoagulants et COVID-19 - y a-t-il une suite ?
Marc Blondon ; 10.06.2022
@MarcBlondon




"Il y a 2 ans, la première vague de COVID-19 qui nous submergeait en Europe était associée à des manifestations vasculaires thrombotiques inattendues.
Beaucoup d’entre nous peuvent témoigner de phénotypes thrombotiques fréquents et intenses, en particulier chez les patients les plus critiques. Ainsi, l’anticoagulation a été identifiée tôt comme une voie thérapeutique à explorer pour contrer le virus et ses complications, et une vingtaine d’essais cliniques comparatifs ont vu le jour chez les patients COVID-19 hospitaliers.

Nous avons récemment publié les résultats de l’étude COVID-HEP dans le journal RPTH. Cet essai randomisé contrôlé ouvert, dans 4 hôpitaux suisses (site principal à Genève) entre 4.2020 et 6.2021, apporte des résultats quelque peu différents des autres essais cliniques déjà disponibles. Les 159 patients inclus souffraient d’un COVID-19 hospitalier avec critères de sévérité, soit sous forme de D-dimères élevés à l’admission (>1000ng/mL), soit en raison de soins en réanimation ou intermédiaires. A la fin des 30 jours d’étude, 94.6% des patients randomisés à une anticoagulation thérapeutique (par HBPM ou HNF) et 95.0% des patients randomisés à une anticoagulation prophylactique ou intermédiaire (cette dernière en réanimation ou unité intermédiaire) étaient vivants et n’avaient pas souffert de thrombose artérielle ou veineuse. Bien que l’absence d’effet de l’anticoagulation thérapeutique reste trop imprécise pour être conclusive, les données surprennent par le faible taux de mortalité (4%) et d’événement thrombotique (2-3%) dans cet échantillon sévèrement malade à l’inclusion.

En comparaison, la mortalité dans les plus grands essais cliniques d’anticoagulation dédiés aux patients COVID-19 en réanimation et en unité de médecine est à 36-45% (études INSPIRATION et Multiplateforme) et à 5-22% (études Multiplateforme, HEP-COVID et RAPID).

Plusieurs explications viennent à l’esprit. Les critères d’adjudication des événements thrombotiques veineux étaient plus stricts dans COVID-HEP que les autres essais cliniques, excluant ainsi des thromboses distales asymptomatiques et des embolies pulmonaires sous-segmentaires. De plus, l’embolie pulmonaire était en routine facilement recherchée à l’admission des patients COVID-19 sévères. Une embolie pulmonaire avait été exclue chez >70% des participants avant leur inclusion dans l’étude, diminuant certainement le risque d’un diagnostic d’embolie et peut-être de détérioration clinique plus tard durant l’hospitalisation. Enfin, la période d’étude s’est terminée sur la fin de la 3e vague de l’épidémie COVID-19, plus tard que plusieurs autres essais cliniques, dans un système de soins performant et riche, avec une amélioration globale de la prise en charge hospitalière au cours du temps. En témoigne une très bonne utilisation de la dexaméthasone dans notre échantillon, montrée comme améliorant la survie, et influençant peut-être le risque thrombotique.

Se basant sur les résultats des études d’anticoagulation dans le COVID-19 à ce jour, l’espérance mise dans l’anticoagulation thérapeutique lors de la 1e vague épidémique ne s’est pas confirmée. Les patients hospitalisés désormais pour un COVID-19 et les soins apportés ne correspondent plus à ceux de la 1ère vague épidémique, avec des profils différents, une couverture vaccinale, et un risque thrombotique désormais inférieur.

Nous devons remercier tous les collègues et les milliers de patients ayant participé à ces essais cliniques, qui ont permis de changer de pratiques empiriques à des pratiques basées sur les évidences, en freinant nos ardeurs initiales d’anticoagulation à haute dose contre le COVID-19, en particulier en réanimation.

L’histoire n’est pourtant pas close.
Une suite est attendue, pour trois raisons principales. 
- Premièrement, plusieurs essais cliniques encore non publiés pourraient modifier notre compréhension de l’utilité de l’anticoagulation. Je pense par exemple au grand essai multicentrique français COVI-DOSE (anticoagulation prophylactique vs. intermédiaire), piloté par Stéphane Zuily.
- Deuxièmement, des méta-analyses en cours vont préciser le rôle de l’anticoagulation thérapeutique en cas de COVID-19 sévère hors-réanimation, en prévention de détérioration clinique. Deux études (RAPID et HEP-COVID) ont suggéré une amélioration de la survie par l’anticoagulation thérapeutique. Ces signaux sont en train d’être explorés dans des méta-analyses, car un tel bénéfice changerait évidemment nos pratiques cliniques.
- Troisièmement, l’histoire de ces 2 dernières années nous a appris une grande humilité dans la prédiction de l’épidémie COVID-19. Alors qu’elle semble se réactiver dans certains pays d’Europe, qui sait si l’histoire de l’anticoagulation contre le COVID-19 ne se modifiera pas, au gré d’une mutation virale.





Bonus Draft ISTH , non validé complétement...en attendent l'étude française Covi-Dose
ISTH DRAFT : WORH in PROGRESS, non DEFINITIF ++++

DRAFTZZZZZZZZZZEn attendant FREEDOM-COVID-19

 

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