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Dosage de précision : BOUCLE d'OR !

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"Les cheveux sont comme un flou qui gomme les défauts des visages imparfaits, mais qui voile aussi la perfection des visages sans défauts." (1)

"La réalité est comme un glaçon flottant, dont seule la plus petite partie semble exister."(2)

1-2, La Malédiction de Boucle d'or (2013) de Victor Dixen


Precision Dosing: The Clinical Pharmacology of Goldilocks
Dosage de précision : la pharmacologie clinique de boucle d'o
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Première publication:22 décembre 2020
https://doi-org.proxy.insermbiblio.inist.fr/10.1002/cpt.2112 Libre d'accès

Remarque préliminaire
Le principe de Boucles d'or ou en anglais Goldilocks principle, est ainsi nommé en référence à l'histoire de Boucles d'or et les Trois Ours, dans laquelle une petite fille du nom de Boucles d'or goûte trois différents bols de porridge, et elle découvre qu'elle préfère la bouillie qui n'est ni trop chaude, ni trop froide, mais a juste la bonne température. Puisque l'histoire est bien connue à travers les cultures, la notion de « juste la bonne quantité » est facile à comprendre et est facilement appliquée à un large éventail de disciplines, notamment la psychologie du développement, la biologie, l'astronomie, l'économie et l'ingénierie.
https://fr.wikipedia.org/wiki/Principe_de_Boucles_d%27or

Si vous deviez résumer la pharmacologie clinique en un mot, ce mot pourrait être dose. 

Une grande partie de ce que font les pharmacologues cliniques consiste à comprendre comment doser au mieux les médicaments pour maximiser leurs avantages et/ou minimiser les dommages qu'ils peuvent causer. 

Pour la plupart des médicaments aujourd'hui, il existe un niveau de dose unique recommandé pour la plupart des patients, à l'exception de situations bien caractérisées telles que des âges ou des ethnies différents, la présence d'une défaillance d'organe, des différences génétiques ou la présence de médicaments concomitants en interaction. 


Dans ces cas, la pharmacocinétique/pharmacodynamique du médicament, généralement ses concentrations dans le plasma et son site d'action, sont modifiées, et un ajustement de la dose est recommandé pour compenser ce changement. Il s'agit d'une première étape sur la voie d'un dosage de précision entièrement individualisé, c'est déjà ainsi que certains médicaments, par exemple l'insuline.

Le thème de cet article est le dosage de précision. Les sujets de l'article vont de la simplification de l'identification et de la gestion des sous-populations qui nécessitent une dose différente au moment et à la manière de prendre en charge une posologie véritablement individualisée.

EFFORTS POUR AMÉLIORER LA RECOMMANDATION DE DOSAGE DANS LES SOUS-POPULATIONS

Envisager d'abord d'améliorer la gestion du dosage dans les sous-populations pour lesquelles une dose de médicament imprécise peut être recommandée

Le dosage imprécis des médicaments provient de lacunes dans les connaissances, ce qui entraîne de mauvais résultats cliniques en raison d'une exposition sous- ou suprathérapeutique et d'une augmentation des coûts des soins cliniques. 

En ce qui concerne l'effet des médicaments en interaction, les informations de prescription peuvent recommander des ajustements de dose en présence d'inhibiteurs ou d'inducteurs enzymatiques puissants avec des changements moindres pour les inhibiteurs ou les inducteurs moins puissants afin d'assurer un dosage approprié. Il y a un besoin ici de meilleures normes pour lesquelles les médicaments sont des inducteurs ou des inhibiteurs forts, modérés ou faibles pour assurer une interprétation clinique cohérente, une catégorisation appropriée de chaque inhibiteur et inducteur, et un dosage approprié. Dans ce numéro de CPT, deux articles apportent des contributions importantes pour répondre à ce besoin. Les travaux de Yanget al soulignent la nécessité d'une collaboration entre les chercheurs du milieu universitaire, de l'industrie et des organismes de réglementation afin de maintenir la cohérence dans l'interprétation et la gestion clinique de l'interaction médicamenteuse et d'assurer un dosage approprié aux patients.

Les progrès récents de la médecine génomique et les applications de la biopsie liquide représentent un autre moyen d'améliorer la recommandation de dosage dans les sous-populations, ou chez certains individus, en augmentant la capacité de caractériser le niveau d'activité enzymatique chez les patients individuels et en offrant la possibilité de guider la sélection de la dose en fonction de l'état de chaque patient. profil de métabolisation des médicaments.

L'induction de transporteurs est également une considération essentielle pour la pharmacocinétique et le dosage de certains médicaments.

L'identification et la mise en œuvre de changements de dosage basés sur le génotype du patient peuvent être difficiles à mettre en œuvre ; cependant, on espère que la décennie d'expérience au Vanderbilt University Medical Center sera utile pour surmonter les défis qui entravent la mise en œuvre harmonieuse de la génétique dans l'orientation des recommandations de dosage pharmacothérapeutique. 

De même, l'expertise combinée des consortiums, telle que PharmGKB, sert de ressource complète disponible gratuitement qui facilite la mise en œuvre de la pharmacogénétique dans la pratique clinique, y compris par le biais des lignes directrices du CIPC, qui peuvent avoir une influence considérable sur l'orientation des recommandations posologiques chez différents patients.

Alors que les impacts des co-variables sont souvent étudiés isolément, les patients ont souvent plusieurs co-variables ensemble, par exemple une défaillance d'organe et un médicament concomitant en interaction. Une voie pour aider ces patients est d'utiliser la modélisation pour comprendre l'interaction entre les co-variables et guider le dosage pour ces situations plus complexes. 

En effet, les patients du monde réel sont souvent différents des patients des essais cliniques sur lesquels la recommandation posologique du médicament est basée. Pour les patients du monde réel, le dosage de précision basé sur un modèle peut être un outil utile pour guider la sélection de la bonne dose dans de nombreux cas. La variabilité intrinsèque aux patients dans le monde réel avec de multiples combinaisons de co-variables pertinentes ainsi que l'influence souvent mal étudiée de la variation de la gravité de la maladie ou de la pathogenèse de la maladie ou de facteurs vraiment inconnus présentent des défis importants pour un dosage de précision réussi pour les patients du monde réel. Une telle variation dans la relation entre l'exposition et l'effet peut être encore plus importante que l'impact de la variation des concentrations de médicament après une dose donnée. Comme pour d'autres défis complexes à plusieurs variables, des approches d'apprentissage automatique sont en cours de développement pour résoudre ce problème, et elles offrent la possibilité de déterminer les doses optimales à partir de données réelles après l'approbation du médicament.

PRINCIPE BOUCLES D'OR : UNE DOSE NE CONVIENT PAS À TOUT LE MONDE

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Qu'en est-il des médicaments pour lesquels un dosage individualisé est requis ? 

C'est là qu'il convient d'introduire le principe Goldilocks (Boucle d'Or). 


Comment Boucle d'or devrait-elle traiter l'attaque de panique qu'elle a dû subir lorsque les ours sont rentrés à la maison et l'ont trouvée endormie dans leur maison ? A-t-elle utilisé la dose pour le père ou la mère ours, ou a-t-elle trouvé que la dose du bébé ours lui convenait le mieux ? En tant qu'expérimentatrice, espérons qu'elle a appris de son expérience antérieure et a pris la dose de bébé ours en premier, évitant ainsi les effets sédatifs d'une dose trop élevée. Cela lui donnerait également la possibilité de titrer jusqu'à l'effet souhaité si nécessaire.

Il s'agit d'une stratégie de dosage de précision reconnue pour certains médicaments et que les autorités réglementaires soutiennent et même encouragent le cas échéant. Il est encourageant que de telles stratégies soient utilisées, mais il convient également de noter qu'il existe de nombreux cas appropriés où elles ne le sont pas. Compte tenu de l'urgence de la situation de Goldilocks, elle disposait probablement d'un temps limité pour explorer le titrage de la dose, il faut donc espérer qu'elle a adopté une approche fondée sur un modèle pour identifier la bonne dose pour elle, sur la base de son expérience antérieure de la façon dont les différences dans les trois ours, les préférences l'affectaient.

Pourquoi les stratégies de dosage de précision ne sont-elles pas utilisées plus largement ? 

Pour une réponse détaillée, le lecteur est invité à lire l'article de Darwich et al .En bref, le dosage de précision est plus complexe car il nécessite généralement des tests supplémentaires, tels que les concentrations de médicament ou un biomarqueur d'effet de médicament, et ces tests nécessitent une interprétation et une action supplémentaire. Tout cela augmente les exigences en temps du patient et du médecin et les coûts supplémentaires pour les payeurs

Cependant, la technologie est en cours de développement pour aider. Les ajustements de dose basés sur l'exposition au plasma sont largement utilisés pour maximiser les chances d'efficacité de la vancomycine et éviter ses effets indésirables graves. Des outils automatisés pour sélectionner le modèle pharmacocinétique le plus approprié améliorent le bénéfice clinique du dosage de vancomycine guidé par l'exposition.La mise en place d'un service conseil pour guider les prescripteurs ou l'utilisation d'outils de modélisation intégrés de façon transparente au dossier médical électronique et au système de prescription électronique supprime une grande partie du fardeau du clinicien traitant pour rendre la mise en œuvre beaucoup plus facile.

De nouvelles avancées et une utilisation plus large de ces outils d'aide à la décision clinique contribueront à permettre une adoption plus large des médicaments qui peuvent bénéficier d'un dosage de précision

Des démonstrations supplémentaires de combinaisons médicament-maladie, où le dosage de précision est faisable et montre un avantage clinique clair, encourageront également une adoption plus large et une enquête sur les avantages pour d'autres médicaments et maladies. 

Les étiquettes actuelles des médicaments sont souvent inadéquates pour prendre en charge le dosage de précision pour de nombreux médicaments, et certains changements relativement simples pourraient aider à accroître l'acceptation et l'utilisation du dosage de précision.  Les autorités réglementaires reconnaissent la valeur que le dosage de précision peut apporter à certains médicaments  et un récent atelier de la FDA a réuni de nombreuses parties intéressées du milieu universitaire, de l'industrie, des patients et des autorités sanitaires, offrant des points de vue et des idées critiques pour augmenter l'adoption. 

Idéalement, le dosage de précision basé sur un modèle sera intégré au développement de médicaments pour les médicaments où il est le plus susceptible d'être utile.  Cela prendra plusieurs années pour avoir un effet clinique mais, pour les médicaments déjà sur le marché, il n'est pas nécessaire d'attendre. Il existe déjà une opportunité pour un dosage de précision basé sur un modèle en exploitant des données du monde réel  peut-être combiné avec de nouvelles techniques d'apprentissage automatique  et un cadre complet pour permettre un dosage de précision pour les médicaments approuvés et ceux nouvellement en développement est présenté dans ce numéro. 

La pandémie actuelle de COVID représente une opportunité pour un dosage de précision, 
et il faut espérer que l'urgence de la situation réunira les principales parties prenantes pour trouver des moyens de faire du dosage de précision une réalité plus large qui bénéficiera par la suite à de nombreuses autres maladies et médicaments.

En conclusion, le dosage de précision a un grand potentiel pour améliorer les soins de santé des patients en maximisant les avantages thérapeutiques tout en minimisant les risques associés à l'utilisation de médicaments. Bien que le dosage de précision ait un impact potentiel substantiel pour certains médicaments, il peut ne pas être nécessaire, faisable ou rentable de le mettre en œuvre pour chaque médicament ou classe thérapeutique. Semblable au concept de dosage de précision, Goldilocks a utilisé une approche basée sur un modèle qui intègre des connaissances antérieures liées à la façon dont les différences dans les préférences des trois ours l'ont affectée. L'utilisation de cette approche de dosage de précision basée sur un modèle a aidé Boucle d'or à trouver la force du médicament qui lui convenait "juste", et elle a vécu heureuse pour toujours !

Commentaire
Le dosage de précision d'un médicament est quelque chose de très important. Un exemple ancien et  encore d'actualité non pas le dosage mais la dipsosition d'un test (INR) qui entraine une modification du dosage (AVK). En fait la tentation du dosage est présente chez de nombreux médecins et à raison comme le nécessité de disposer d'un antidote. Il est difficile d'intégrer en clinique qu'un dosage unique d'un médicament puisse être le bon dosage du médicament . Les études de phase 2 sont là pour cela. Mais dans la vraie vie, les patients sont très différents.Peux t-on être sûr que la dose d'un médicament puisse être la même pour tous. Les AOD qui ont pris le relais des AVK, ont entrainé une petite révolution. Les patients traités par AVK switchés par un AOD vivent mal au début l'absence de dosage de l'AOD. Certains même refusent ce relais. Comment peut-on être sûr qu'un AOD LOWDOSE  fasse aussi bien qu'un AOD à dose normale. Il existe des études, mais peu et sur 1 an. Paradoxalememnt la vraie vie semble valider cette hypothèse, mais on est limite avec une médecine basée sur peu de preuves, et sur unemédecine empirique.

Si on, reprend l'exemple des AOD , l'étude RENOVE de Francis Couturaud est terminée et l'étude API-CAT d'Isabelle Mahé en cours  vont nous apprendre enfin si un AOD low dose 6 mois après un traitement AOD conventionnel  fait aussi bien que le traitement à dose normal. Ces deux études hors cancer et l'autre dans le cancer vont nous permettre de mieux affiner la dose.
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L'ISTH 2022 nous apprend que le prise d'Apirine 2 fois / j dans le pathologiz CV chez un  patient avec un BMI de 40 et plus est justifiée. Dans le même temps l'étude HIGHLOW, prévention de la récidive de MTEV au décours de la grossesse, une HBPM à dose intermédiaire ne fait pas mieux qu'une HBPM à dose préventive. Cependant en post partum l'HBPM à dose intermédiaire ferait peut être mieux.La prévention de la MTEV  au décours de la COVID-19 a suscité et suscite encore la controverse sur le dosage des HBPM. Un consensus est établi par l'ISTH,  prévention par  HBPM dose préventive dans tous les cas sauf chez les patients gréves hospoitalisés en médecune, ou une dose curative a été prescrite , mais aussi une dose intermédiarie et enfin une dose préventive. L'étude COVI-DOSE devrait débloquer la situation. Le dosge des médicalents est primordiale, la génétique, l'IA devraient encore amélioer de doseage afin d'ipitimiser et de personnaliser les prescriptions.

La question de la dose des médicaments que nous prescrivons suscitent les questions suivantes
- La dose prescrite est -elle conforme à l'AMM du médiccament
- Est ce que cette dose reste la bonne dose compte tenu de l'a^ge du patient, son sexe , ses facteurs de comorbidités
- Est ce que la dose prescrite va faire bon ménage avec "les 8 autres molécules" que pend le patients ? 
- Est ce que dans ces cas limites le dosage de l'activité du médicament est il justifié ? 
- Dans la vraie vie on a quelque fois l'impression désagréable et "dangereuse" de prescrire des molécules en étant "border line". D'un autre côté l'organisme humain est "résidstant" aussi bien aux agressions de la maladie qu'aux agressions conjuguées des médicaments.
- La "juste bonne quantité " du médicament prescrit , est-elle roujours juste ? L'apparition d'effets secondaires ou non est encore souvent là pour nous le faire savoir.
- Se limiter à 4 à 5 molecules différentes chez les personnes âgées et fragiles s"inscrit dans le "juste quantité" aussi.

A lire 

https://www.afis.org/L-irrationnel-a-l-assaut-de-la-medecine-fondee-sur-les-preuves
https://pharmacomedicale.org/pharmacologie/pharmacocinetique/39-quantification-de-l-effet-des-medicaments

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