« Toute subversion commence par celle du vocabulaire » Confucius (551-479 av. J.-C.)
Sortons de la Covid et revenons au coeur de la Médecine Vasculaire avec une controverse
Lorsque les Anticoagulants Oraux Directs (AOD) ont fait leur entrée dans le monde de la Maladie Thrombo-Embolique Veineuse (MTEV) et de la fibrillation atriale (FA) , c'est sur l'absence de suivi biologique qu' a été cristallisée leur promotion et un risque hémorragique réduit par rappport aux AVK..........
Les antivitaminiques K (AVK) étaient suivis par des prises de sang régulières pour adapter leur posologie sur les INR. Ainsi cette prescription était personnalisée. La lourdeur des prises de sang régulières étaient mal ressentis par "certains patients" et non la majorité. L'INR entre 2 et 3 était en faveur de l'équilibre entre le risque de récidive de la thrombose et le risque hémorragique. Mais il existait un autre paramètre négligé en France, le TTR ou Temps Passé dans le bon INR. Lorsqu'il est > à 80% le risque de récidive et le risque hémorragique sont au plus bas. Il existe des logiciels pour calculer le TTR (https://www.inrpro.com/rosendaal.asp) (https://mail.google.com/mail/u/1/#inbox/FMfcgxwKjnWPNQWnPFjGWxSkwQwfWkTl
« Good judgment is based on experience….experience is based on bad judgment »
« Si un médicament n’a pas d’effet secondaire, c’est qu’il n’a pas d’effet primaire. Il est illusoire de croire qu’un médicament efficace n’a pas d’effets secondaires »
Georges Peters (1920—2006), Professeur de Pharmacologie, FBM Lausanne
« Si un médicament n’a pas d’effet secondaire, c’est qu’il n’a pas d’effet primaire. Il est illusoire de croire qu’un médicament efficace n’a pas d’effets secondaires »
Georges Peters (1920—2006), Professeur de Pharmacologie, FBM Lausanne
Sortons de la Covid et revenons au coeur de la Médecine Vasculaire avec une controverse
Lorsque les Anticoagulants Oraux Directs (AOD) ont fait leur entrée dans le monde de la Maladie Thrombo-Embolique Veineuse (MTEV) et de la fibrillation atriale (FA) , c'est sur l'absence de suivi biologique qu' a été cristallisée leur promotion et un risque hémorragique réduit par rappport aux AVK..........
Les antivitaminiques K (AVK) étaient suivis par des prises de sang régulières pour adapter leur posologie sur les INR. Ainsi cette prescription était personnalisée. La lourdeur des prises de sang régulières étaient mal ressentis par "certains patients" et non la majorité. L'INR entre 2 et 3 était en faveur de l'équilibre entre le risque de récidive de la thrombose et le risque hémorragique. Mais il existait un autre paramètre négligé en France, le TTR ou Temps Passé dans le bon INR. Lorsqu'il est > à 80% le risque de récidive et le risque hémorragique sont au plus bas. Il existe des logiciels pour calculer le TTR (https://www.inrpro.com/rosendaal.asp) (https://mail.google.com/mail/u/1/#inbox/FMfcgxwKjnWPNQWnPFjGWxSkwQwfWkTl
Une alternative aux prises de sang , l'auto contrôle par des appareils portatifs, fiables qui ne nécessitent pour le calcul de l'INR qu'une goutte de sang capillaire. Ce type d'appareil est utilisé dans toute l'Europe avec succès, très peu en France. Le lobbying des biologistes de ville explique ce frein à leur utilisation. Alors ,quand les AOD sont arrivés sur le marché sans nécessité d'un suivi biologique, "miracolo !" nous a répété sans cesse l'industrie pharmaceutique, avec raison pour un certain nombre de patients mais pas pour tous. La semaine dernière j'ai encore prescrit deux appareils type CoaguCheck pour le suivi des INR chez des patients chez lesquels les AOD ont été un échec. J'en prescris régulièrement depuis 2 à 3 ans avec un retour positif des patients et un suivi parfait de leur INR, sous couvert de prendre le temps de former le patient (+++). C'est une prescription hors AMM mais prise en charge par la mutuelle des patients le plus souvent, merci pour eux.
En plus on nous a dit pas de suivi, dose fixe et "moins d'hémorragie". Il faut rappeler que les études qui ont validé les AOD ne sont que des études de "non infériorité"......
Et voici qu'aujourd'hui paraît dans "The Journal of Thrombosis and Haemostasis" un article qui rappelle que le contrôle biologique des AOD existe et qu'il peut être intéressant, article écrit par une équipe des Pays Bas. Depuis 2014 , régulièrement sont publiés des articles sur le même sujet et le plus souvent venant des pays nordiques où le TTR est > 80%, ceci explique cela......(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.15104)
Le point de départ : étant donné que des complications hémorragiques et des événements thromboemboliques récurrents surviennent encore pendant la prise en charge des patients par les AOD, il y a place à l'amélioration dans la prise en charge de ces patients car il existe une cible précise d'une anticoagulation la plus efficace même avec les AOD, mais où est-elle vraiment ?
En effet, les complications lors de la prise en charge avec les AOD se produisent encore.
Dans les essais cliniques, le risque d'événements thromboemboliques chez les patients randomisés pour recevoir un AOD est de 1% à 2% par an et bien que le risque d'hémorragie intracrânienne soit plus faible avec les AOD par rapport à l'AVK, le risque d'hémorragie majeur global pour l'utilisation de l'AOD dans les études observationnelles demeure 1% à 3% par an en raison d'une forte proportion de saignements extra crâniens majeurs.
Dans cet article les auteurs affirment qu'il serait peut-être utile d'étudier la relation entre les concentrations d'AOD et les résultats cliniques avec des conséqences potentielles pour le patient. D'autres articles vont dans le même sens (102 sur PubMed en 5 ans).
Si on veut faire une synthèse des indications de contrôles biologiques type Actvité Anti X rivaroxaban ou apixaban ; on peut envisager les indications suivantes :
Hémorragie spontanée ou post traumatique
Chirurgie en urgence
Avant un traitement fibrinolytique
Avant relais par un autre AC
Dans les essais cliniques, le risque d'événements thromboemboliques chez les patients randomisés pour recevoir un AOD est de 1% à 2% par an et bien que le risque d'hémorragie intracrânienne soit plus faible avec les AOD par rapport à l'AVK, le risque d'hémorragie majeur global pour l'utilisation de l'AOD dans les études observationnelles demeure 1% à 3% par an en raison d'une forte proportion de saignements extra crâniens majeurs.
Dans cet article les auteurs affirment qu'il serait peut-être utile d'étudier la relation entre les concentrations d'AOD et les résultats cliniques avec des conséqences potentielles pour le patient. D'autres articles vont dans le même sens (102 sur PubMed en 5 ans).
Si on veut faire une synthèse des indications de contrôles biologiques type Actvité Anti X rivaroxaban ou apixaban ; on peut envisager les indications suivantes :
Hémorragie spontanée ou post traumatique
Chirurgie en urgence
Avant un traitement fibrinolytique
Avant relais par un autre AC
Après chirurgie gastro-interstinale
Suspicion de surdosage
Compliance
Insuffisance rénale
Traitement médicamenteux associés pouvant modifier le traitement par AOD notamment en cancérologie
Poids extrêmes
Après antidote
Association de plusieurs facteurs sus cités
Quel sera l'avenir du suivi biologique des AOD , si tentait qu'il ait un avenir ?
1. Étant donné que les taux globaux de saignement et de thrombo-embolie sont similaires à ceux de l'utilisation d'AVK, cela confirme en outre que la stratégie à dose fixe est sûre et efficace pour la majorité des patients. Ce constat fait l'unanimité avec raison. Pourtant, selon une enquête menée auprès de patients qui utilisaient auparavant un AVK et qui étaient passés aux AOD , jusqu'à 70% d'entre eux étaient prêts à subir une forme de test sanguin au moins une fois par an si cela pouvait encore augmenter la sécurité et l'efficacité de leur traitement.
2. Deuxièmement, pour trouver l'effet dose-effet optimal pour les AOD, nous devons continuer à optimiser et normaliser les tests de laboratoire. Ces tests de concentration de médicaments spécifiques à l'AOD (c'est-à-dire les tests de génération de thrombine, les dosages ROTEM et anti-Xa pour les inhibiteurs et le temps de thrombine dilué pour le dabigatran) sont de plus plus disponibles dans les hôpitaux. Les tests actuellement disponibles sont principalement effectués dans le plasma ou le sang total. De nouveaux tests sont en cours de développement pour les mesures de niveau ou d'activité des AOD pourront être utiles mais il existe encore de nombreuses incertitudes sur les associations de ces tests avec la prise de médicaments et si les taux sanguins et urinaires sont corrélés.
3. Troisièmement, nous devons savoir si les modèles de risque de thromboembolie et d'hémorragie majeure, tels que HAS-BLED et CHA2DS2-VASc, peuvent être encore améliorées en ajoutant des niveaux d'anticoagulation aux scores de prédiction et en prédisant le risque non seulement dans une analyse de point de repère (c.-à-d. au moment du diagnostic de fibrillation auriculaire ou de thromboembolie veineuse) mais aussi dans le temps .Dans le cas où il existe une cible optimale et une dose ultérieure pour l'AOD dans les populations ou sous-groupes de patients, l'étape finale consisterait à mettre en place des études de point final pour guider la sélection du schéma posologique / la titration de l'AOD dans les essais cliniques
Synthèse
Même s'il a été démontré que les schémas AOD à dose fixe présentent plusieurs avantages cliniques importants et une efficacité non inférieure par rapport aux AVK, les patients qui utilisent des AOD ont toujours un risque annuel de 1% à 3% de développer des saignements majeurs.
Il est probable que les patients pourraient davantage bénéficier d'une thérapie AOD personnalisée en ce qui concerne les résultats cliniques. Cela pourrait notamment être le cas pour des populations particulières (poids corporel extrêmement élevé ou faible, insuffisance rénale, chirurgie intestinale antérieure) et dans des situations cliniques spécifiques (par exemple, les patients qui recommencent l'anticoagulation après un saignement majeur ou les patients qui présentent une thrombose pendant le traitement par AOD, ce n'est pas forcément un cancer , ve peut être un sous-dosage ).
Quelle est la vraie vie des AOD aujourd'hui en France ?
- Une compliance qui n'est pas optimale, toutes les études le montrent (FA et MTEV), compliance dans certains travaux inférieure aux AVK
- Une dérive de plus en plus fréquente des doses prescrites avec une recrudescence tant pour la MTEV que pour la FA, de la prescription d'emblé d'une low-dose (rivaroxaban 10 mg ou apixaban 2.5 mg X 2) , les patients sont-ils ou ne sont-ils pas anticoagulés, personne ne veut savoir.....Les prescriptions inadaptées « low dose » qui sont faites avec les AOD, le sont dans un souci de ne pas faire saigner, erreur regrettable, un anticoagulant reste un anticoagulant. Enfin ajoutons ques les études AMPLIFY-EST et EINSTEIN Choice ( 2 tentatives de valider les AOD Low Dose dans la MTEV après un traitement full dose,, n'ont pas de puissance statistique pour la comparaison entre dose thérapeutique et faible dose ).
Suspicion de surdosage
Compliance
Insuffisance rénale
Traitement médicamenteux associés pouvant modifier le traitement par AOD notamment en cancérologie
Poids extrêmes
Après antidote
Association de plusieurs facteurs sus cités
Quel sera l'avenir du suivi biologique des AOD , si tentait qu'il ait un avenir ?
1. Étant donné que les taux globaux de saignement et de thrombo-embolie sont similaires à ceux de l'utilisation d'AVK, cela confirme en outre que la stratégie à dose fixe est sûre et efficace pour la majorité des patients. Ce constat fait l'unanimité avec raison. Pourtant, selon une enquête menée auprès de patients qui utilisaient auparavant un AVK et qui étaient passés aux AOD , jusqu'à 70% d'entre eux étaient prêts à subir une forme de test sanguin au moins une fois par an si cela pouvait encore augmenter la sécurité et l'efficacité de leur traitement.
2. Deuxièmement, pour trouver l'effet dose-effet optimal pour les AOD, nous devons continuer à optimiser et normaliser les tests de laboratoire. Ces tests de concentration de médicaments spécifiques à l'AOD (c'est-à-dire les tests de génération de thrombine, les dosages ROTEM et anti-Xa pour les inhibiteurs et le temps de thrombine dilué pour le dabigatran) sont de plus plus disponibles dans les hôpitaux. Les tests actuellement disponibles sont principalement effectués dans le plasma ou le sang total. De nouveaux tests sont en cours de développement pour les mesures de niveau ou d'activité des AOD pourront être utiles mais il existe encore de nombreuses incertitudes sur les associations de ces tests avec la prise de médicaments et si les taux sanguins et urinaires sont corrélés.
3. Troisièmement, nous devons savoir si les modèles de risque de thromboembolie et d'hémorragie majeure, tels que HAS-BLED et CHA2DS2-VASc, peuvent être encore améliorées en ajoutant des niveaux d'anticoagulation aux scores de prédiction et en prédisant le risque non seulement dans une analyse de point de repère (c.-à-d. au moment du diagnostic de fibrillation auriculaire ou de thromboembolie veineuse) mais aussi dans le temps .Dans le cas où il existe une cible optimale et une dose ultérieure pour l'AOD dans les populations ou sous-groupes de patients, l'étape finale consisterait à mettre en place des études de point final pour guider la sélection du schéma posologique / la titration de l'AOD dans les essais cliniques
Synthèse
Même s'il a été démontré que les schémas AOD à dose fixe présentent plusieurs avantages cliniques importants et une efficacité non inférieure par rapport aux AVK, les patients qui utilisent des AOD ont toujours un risque annuel de 1% à 3% de développer des saignements majeurs.
Il est probable que les patients pourraient davantage bénéficier d'une thérapie AOD personnalisée en ce qui concerne les résultats cliniques. Cela pourrait notamment être le cas pour des populations particulières (poids corporel extrêmement élevé ou faible, insuffisance rénale, chirurgie intestinale antérieure) et dans des situations cliniques spécifiques (par exemple, les patients qui recommencent l'anticoagulation après un saignement majeur ou les patients qui présentent une thrombose pendant le traitement par AOD, ce n'est pas forcément un cancer , ve peut être un sous-dosage ).
Quelle est la vraie vie des AOD aujourd'hui en France ?
- Une compliance qui n'est pas optimale, toutes les études le montrent (FA et MTEV), compliance dans certains travaux inférieure aux AVK
- Une dérive de plus en plus fréquente des doses prescrites avec une recrudescence tant pour la MTEV que pour la FA, de la prescription d'emblé d'une low-dose (rivaroxaban 10 mg ou apixaban 2.5 mg X 2) , les patients sont-ils ou ne sont-ils pas anticoagulés, personne ne veut savoir.....Les prescriptions inadaptées « low dose » qui sont faites avec les AOD, le sont dans un souci de ne pas faire saigner, erreur regrettable, un anticoagulant reste un anticoagulant. Enfin ajoutons ques les études AMPLIFY-EST et EINSTEIN Choice ( 2 tentatives de valider les AOD Low Dose dans la MTEV après un traitement full dose,, n'ont pas de puissance statistique pour la comparaison entre dose thérapeutique et faible dose ).
- Des prescriptions qui se généralisent pour les thromboses veineuses superficielles variqueuse sans aucune AMM
- Des associations à très haut risque qui ne sont pas rares Clopidogrel 75 mg /Kardégic 75 mg et un AOD à dose normale, en plus chez des patients âgés avec une ordonnance de plus de 8 à 10 molécules une fonction rénale limite le contrôle biologique de l'AOD serait intéressant
- Enfin des hémorragies au niveau génital chez les femmes jeunes, une étude est en cours sur Marseille (PHRC GENB-OAC – GENital Bleeding Oral AntiCoagulant), résultats Cannes #SFMV2021
Un article récent publié danbs le JACC, AOD sous dosé et FA : l'utilisation de doses non recommandées n'était pas rare et était associée à des résultats moins bons, à savoir un risque plus élevé de décès toutes causes confondues, principalement de décès d'origine cardiovasculaire . ( https://www.jacc.org/doi/full/10.1016/j.jacc.2020.07.045#:~:text=Nonrecommended%20dosing%20(underdosage%20and%20overdosage,0.83%20to%201.71)%20for%20overdosing)
Une étude similaire à partir du registre RIETE fait le même constat ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27786333/). Le dosage de l'activité biologique de l'AOD sous dosé aurait pu éviter des décès "indus".
Alors oui, n'en déplaise à toutes celles et à tous ceux qui pensent que la question du jour n'a pas lieu d'être, le contrôle biologique des AOD serait au cas par cas utile .
D'accord avec N Gendron et DM Smadja qui dans un excellent article très didactique dans le Journal de Biologie Médicale qui affirment : "Le dosage des AOD en pratique courante doit se faire au cas par cas, notamment en situation d’urgence, et nécessite donc un dialogue clinico-biologique fort. Le dosage de l'activité spécifque des AOD n'a pas d'intérêt à l'instauration et dans le suivi du traitement. La surveillance étroite de la fonction rénale des patients sous AOD se fera par la formule de Cockcroft et Gault. Le dosage de l'activité spécifique anti-IIa pour le dabigatran ou anti-Xa pour le rivaroxaban et l'apixaban doit être réalisé dans le cas d'un geste invasif ou d'une prise en charge chirurgical urgente ou d'un syndrome hémorragique." (https://becomeditions.com/jbm/surveillance-des-anticoagulants-oraux-directs-apport-de-la-biologie/)
J'ajouterai que dans un certain nombre de cas limités, sujets âgés avec multiples facteurs de co-morbidités ,le controle biologique peut s'avérer utile pour déterminer la bonne posologie. Le pré opératoire hors urgence,l' arrêt des AOD est différent d'un "bloc à l'autre". On voit tout, cela va de 5 semaines avant la chirurgie (vrai) à pas d'arrêt du tout. ou des relais par HBPM "au petit bonheur la chance".
Il faut toujours en médecine mettre en synergie, les essais thérapeutiques de qualité, les registres et les données de la vraie vie hors registre, c'est ainsi que l'on approche de la vérité.
La saga des AOD n'est pas terminée, il faut en savoir plus dans toutes les situations "limites". (multiples études en cours). Les AVK gardent encore quelques indications mais les AOD bien maitrisés sont une réelle avancée.
AOD : choix numéro 1 pour la MTEV et la FA dans toutes les recommandations++++
Mais cela ne doit pas nous empecher d'en savoir encore plu sur les AOS pour le bien des patients.
Le futur les Anti XI, please wait ..........
- Des associations à très haut risque qui ne sont pas rares Clopidogrel 75 mg /Kardégic 75 mg et un AOD à dose normale, en plus chez des patients âgés avec une ordonnance de plus de 8 à 10 molécules une fonction rénale limite le contrôle biologique de l'AOD serait intéressant
- Enfin des hémorragies au niveau génital chez les femmes jeunes, une étude est en cours sur Marseille (PHRC GENB-OAC – GENital Bleeding Oral AntiCoagulant), résultats Cannes #SFMV2021
Un article récent publié danbs le JACC, AOD sous dosé et FA : l'utilisation de doses non recommandées n'était pas rare et était associée à des résultats moins bons, à savoir un risque plus élevé de décès toutes causes confondues, principalement de décès d'origine cardiovasculaire . ( https://www.jacc.org/doi/full/10.1016/j.jacc.2020.07.045#:~:text=Nonrecommended%20dosing%20(underdosage%20and%20overdosage,0.83%20to%201.71)%20for%20overdosing)
Une étude similaire à partir du registre RIETE fait le même constat ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27786333/). Le dosage de l'activité biologique de l'AOD sous dosé aurait pu éviter des décès "indus".
Alors oui, n'en déplaise à toutes celles et à tous ceux qui pensent que la question du jour n'a pas lieu d'être, le contrôle biologique des AOD serait au cas par cas utile .
D'accord avec N Gendron et DM Smadja qui dans un excellent article très didactique dans le Journal de Biologie Médicale qui affirment : "Le dosage des AOD en pratique courante doit se faire au cas par cas, notamment en situation d’urgence, et nécessite donc un dialogue clinico-biologique fort. Le dosage de l'activité spécifque des AOD n'a pas d'intérêt à l'instauration et dans le suivi du traitement. La surveillance étroite de la fonction rénale des patients sous AOD se fera par la formule de Cockcroft et Gault. Le dosage de l'activité spécifique anti-IIa pour le dabigatran ou anti-Xa pour le rivaroxaban et l'apixaban doit être réalisé dans le cas d'un geste invasif ou d'une prise en charge chirurgical urgente ou d'un syndrome hémorragique." (https://becomeditions.com/jbm/surveillance-des-anticoagulants-oraux-directs-apport-de-la-biologie/)
J'ajouterai que dans un certain nombre de cas limités, sujets âgés avec multiples facteurs de co-morbidités ,le controle biologique peut s'avérer utile pour déterminer la bonne posologie. Le pré opératoire hors urgence,l' arrêt des AOD est différent d'un "bloc à l'autre". On voit tout, cela va de 5 semaines avant la chirurgie (vrai) à pas d'arrêt du tout. ou des relais par HBPM "au petit bonheur la chance".
Il faut toujours en médecine mettre en synergie, les essais thérapeutiques de qualité, les registres et les données de la vraie vie hors registre, c'est ainsi que l'on approche de la vérité.
La saga des AOD n'est pas terminée, il faut en savoir plus dans toutes les situations "limites". (multiples études en cours). Les AVK gardent encore quelques indications mais les AOD bien maitrisés sont une réelle avancée.
AOD : choix numéro 1 pour la MTEV et la FA dans toutes les recommandations++++
Mais cela ne doit pas nous empecher d'en savoir encore plu sur les AOS pour le bien des patients.
Le futur les Anti XI, please wait ..........
"À force de sacrifier l'essentiel pour l'urgence, on finit par oublier l'urgence de l'essentiel" Edgar Morin
#1MASQUEPOURTOUS