Iconographie : https://www.fcsv-cfvh.org/la-maladie-thromboembolique-veineuse/
"L'ambition est comme un médicament, il faut en prendre la dose prescrite, car elle peut être soit bénéfique, soit nocive.” Marc Allegret
Anticoagulant therapy for COVID-19: What we have learned and what are the
unanswered questions ? Dimitrios Giannis, James D. Douketis, Alex C. Spyropoulos,
Publié: 10 novembre 2021,European Journal of Internal Medicine
DOI : https://doi.org/10.1016/j.ejim.2021.11.003
Article de synthèse sur la prévention de la MTEV lors de la Covid-19
La maladie thromboembolique veineuse (MTEV), qui rassemble la thrombose veineuse profonde (TVP) et l'embolie pulmonaire (EP), et la thromboembolie artérielle (ETA), avec l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique, l'embolie systémique et les événements artériels périphériques, sont courantes chez les patients hospitalisés avec coronavirus-2019 (COVID-19) et sont des causes majeures de morbidité et de mortalité
L'incidence de la MTEV dans cette population a été estimée entre 5,5 % et 14,1 %, et ces patients ont un risque plus de deux fois plus élevé de développer une TEV que les témoins appariés.
Ce risque accru de MTEV a été attribué à une thrombose microvasculaire et à une coagulopathie systémique tandis que des études d'autopsie ont identifié une MTEV insoupçonnée ou une thrombose artérielle pulmonaire in situ chez plus de 60% des patients atteints de COVID-19
Enfin, malgré l'administration d'une anticoagulation à dose prophylactique avec une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou une héparine non fractionnée (HNF), conformément aux directives internationales initiales (c'est-à-dire publiées en 2020) pour les patients hospitalisés COVID-19, ces patients ont continué à développer une MTEV et une ETA à des taux d'incidence élevés (c'est-à-dire 20 à 30 %), un phénomène appelé « thrombose révolutionnaire »
Quels sont les essais sur les HPM en prévention de la MTEV et la COVID-19 ?
Compte tenu de l'apparente insuffisance de l'héparine à faible dose pour prévenir la thrombose et d'autres effets indésirables du COVID-19, plusieurs essais randomisés ont été lancés pour répondre à la question cruciale de savoir si l'augmentation de l'intensité de l'anticoagulation à l'intensité de l'anticoagulant à dose thérapeutique ou à dose intermédiare pourrait diminuer l'incidence de la thrombose et prévenir le risque global de détérioration clinique chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19, sans augmenter sensiblement leur risque de saignement majeur
À l'échelle mondiale, plus de 20 essais randomisés (y compris les grands essais multiplateformes ATTACC, REMAP-CAP et ACTIVE-IV) ont comparé (dont certains essais en cours) une stratégie d'anticoagulation à dose thérapeutique par rapport à une dose prophylactique chez des patients hospitalisés COVID-19. La plupart de ces essais ont distingué les patients en fonction de la gravité de la maladie, avec des analyses distinctes effectuées chez les patients gravement malades et nécessitant des soins au niveau de l'unité de soins intensifs (USI) et ceux atteints de COVID-19 de gravité modérée qui nécessitent des soins de niveau médical. Les critères de jugement principaux évalués varient d'un essai à l'autre, mais la plupart des essais ont inclus comme critères de jugement principaux ou secondaires la MTEV, l'ETA, la mortalité toutes causes confondues, la survie sans ventilation, l'admission en soins intensifs, les jours sans soutien d'organes, la nécessité d'un traitement vasopresseur et la durée d'hospitalisation.
Dans un contexte clinique plus large, ces essais évaluent l'utilisation d'un traitement anticoagulant comme approche thérapeutique complémentaire visant à réduire la gravité et la morbidité globales liées à la pneumonie COVID-19, tandis qu'une minorité a utilisé une conception d'essai anticoagulant traditionnelle qui se concentre sur réduire les événements thromboemboliques macrovasculaires et la mortalité associée.
Dans un contexte clinique plus large, ces essais évaluent l'utilisation d'un traitement anticoagulant comme approche thérapeutique complémentaire visant à réduire la gravité et la morbidité globales liées à la pneumonie COVID-19, tandis qu'une minorité a utilisé une conception d'essai anticoagulant traditionnelle qui se concentre sur réduire les événements thromboemboliques macrovasculaires et la mortalité associée.
Qu'avons-nous appris des essais : Quand utiliser des anticoagulants à dose curative ? Quand éviter les anticoagulants ? HNF ou HBPM ? Effet du statut des D-dimères ?
L'année dernière a vu l'émergence de plusieurs essais randomisés de haute qualité dans lesquels, au fil du temps, il y a eu une convergence des résultats pour soutenir l'anticoagulation à dose thérapeutique pour les patients COVID-19 hospitalisés ,cependant, cet avantage semble limité aux patients avec une gravité modérée de la maladie et ne nécessitant pas de soins de niveau ICU.
Premièrement, les essais multiplateformes (ATTACC, ACTIV-4a et REMAP-CAP) ont démontré une réduction des jours sans soutien d'organe avec une dose thérapeutique d'HBPM ou d'HNF chez des patients non gravement malades (rapport de cotes ajusté [OR] = 1,27 ; Intervalle de confiance à 95 % [IC] : 1,03-1,58), avec un bénéfice thérapeutique absolu plus apparent chez les patients présentant un D-dimère élevé (≥ 2 fois la limite supérieure de la normale de laboratoire locale [LSN])
Deuxièmement, l'essai ACTION a inclus des patients hospitalisés COVID-19 avec un D-dimère élevé (supérieur à la LSN du laboratoire local) et a montré que la dose thérapeutique de rivaroxaban ou d'énoxaparine suivie de rivaroxaban jusqu'au jour 30 n'améliorait pas les résultats cliniques (délai jusqu'au décès, durée d'hospitalisation ou durée de l'oxygène supplémentaire jusqu'au jour 30) (ratio de victoire = 0,86 ; IC à 95 % : 0,59–1,22), alors qu'il augmentait les saignements majeurs ou non majeurs cliniquement pertinents par rapport à l'anticoagulation prophylactique.
Troisièmement, l'essai INSPIRATION a évalué les patients en soins intensifs atteints de COVID-19 et n'a montré aucune différence entre un régime anticoagulant à dose intermédiaire (environ 50 % de la dose thérapeutique) et une dose prophylactique d'HBPM ou d'HNF pour les résultats de TEV, ATE, besoin pour l'oxygénation extracorporelle par membrane (ECMO), ou la mortalité à 30 jours. [
Enfin, l'essai HEP-COVID récemment publié a été le premier essai randomisé utilisant une conception d'essai clinique antithrombotique classique pour montrer que chez les patients hospitalisés COVID-19 avec un niveau de D-dimère ≥ 4 fois la dose thérapeutique ULN HBPM a réduit un composite de TEV, ETA et décès, par rapport à une dose prophylactique d'HBPM ou d'HNF (risque relatif [RR] = 0,68 ; IC à 95 % : 0,49-0,96), sans conférer un risque accru d'hémorragie majeure ; cet effet a été observé chez les patients non-USI (RR = 0,46 ; IC à 95 % : 0,27-0,81) mais pas chez les patients en soins intensifs (RR = 0,92 ; IC à 95 % : 0,62-1,39).
Les résultats de l'essai RAPID chez des patients modérément malades avec des D Dimères élevées n'ont pas montré de bénéfice de l'héparine thérapeutique (principalement HBPM) par rapport à l'héparine prophylactique pour réduire le critère principal composite de décès, le besoin de ventilation mécanique invasive/non invasive, et l'admission dans une unité de soins intensifs, mais cela a réduit de manière significative le résultat secondaire du décès de 78 % (0,22, 0,07 à 0,65 ; P = 0,006).
Enfin, l'essai HEP-COVID récemment publié a été le premier essai randomisé utilisant une conception d'essai clinique antithrombotique classique pour montrer que chez les patients hospitalisés COVID-19 avec un niveau de D-dimère ≥ 4 fois la dose thérapeutique ULN HBPM a réduit un composite de TEV, ETA et décès, par rapport à une dose prophylactique d'HBPM ou d'HNF (risque relatif [RR] = 0,68 ; IC à 95 % : 0,49-0,96), sans conférer un risque accru d'hémorragie majeure ; cet effet a été observé chez les patients non-USI (RR = 0,46 ; IC à 95 % : 0,27-0,81) mais pas chez les patients en soins intensifs (RR = 0,92 ; IC à 95 % : 0,62-1,39).
Nous attendons la publication d'essais supplémentaires ainsi que des méta-analyses prospectives des réseaux OMS et INVENT sur le sujet qui devraient ajouter de la clarté, mais la totalité des données montrant le bénéfice de l'anticoagulation thérapeutique pour la pneumonie COVID-19 de sévérité modérée à haut risque sous-groupes avec des D Dimères élevés
Sur la base de ces résultats, un schéma thérapeutique d'héparine à dose thérapeutique doit être considéré comme une nouvelle approche thérapeutique chez les patients hospitalisés non en soins intensifs atteints de COVID-19 de gravité modérée et d'un D-dimère élevé
Cette stratégie a le potentiel de retarder à la fois l'angiopathie thrombotique microvasculaire conduisant à une défaillance d'un organe cible (comme observé dans les essais multiplateformes) ainsi que ses effets bien établis dans la réduction de la maladie thromboembolique macrovasculaire classique (comme observé dans l'essai HEP-COVID. Bien que la récente mise à jour des directives 2021 de l'American Society of Hematology (ASH) ait émis des recommandations conditionnelles en faveur d'une anticoagulation d'intensité prophylactique par rapport à une anticoagulation d'intensité intermédiaire ou thérapeutique pour les patients atteints d'une maladie aiguë liée au COVID-19 qui n'ont pas confirmé ou MTEV suspectée, ceci est basé sur les incohérences perçues des conceptions des études, des populations, des interventions/comparateurs, des résultats et des méthodes analytiques utilisées dans les essais [
C'est l'opinion de ce groupe de rédaction qu'une évaluation appropriée des résultats des principaux essais randomisés dans un contexte clinique conduirait à des conclusions opposées, et les déclarations de directives antithrombotiques d'autres sociétés cardiovasculaires sont à venir. Des preuves supplémentaires sont nécessaires pour évaluer si les héparines à dose thérapeutique ont le potentiel de modifier la gravité de la maladie et la thrombo-inflammation chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19. L'utilisation d'héparine à dose thérapeutique chez les patients COVID-19 nécessitant des soins au niveau des soins intensifs doit être évitée étant donné le manque de données sur l'efficacité et le risque d'augmentation des saignements. Certaines de ces découvertes ne sont pas inattendues car les effets anti-inflammatoires de l'héparine sont bien établis ; cependant, ce qui est peut-être étonnant, c'est que c'est la première fois en pratique clinique où les héparines, généralement administrés à des doses utilisées pour traiter la thrombose aiguë, ont été utilisés chez des patients sans maladie thrombotique connue pour ses effets anticoagulants et pléiotropes non anticoagulants. Ce changement de paradigme peut nécessiter du temps pour une adoption généralisée dans la pratique après l'adoption par les lignes directrices, mais les cliniciens peuvent être rassurés que l'héparine à dose thérapeutique administrée dans le COVID-19 de gravité modérée semble sûre, sans augmentation significative du risque de saignement cliniquement important.
Questions sans réponse :
Que se passe-t-il si un patient hospitalisé modérément malade se détériore et nécessite des soins en USI (ou qu'un patient en USI passe à des soins non USI) ?
Et si un patient recevait un traitement anticoagulant avant son hospitalisation ?
Qu'advient-il du traitement anticoagulant après la sortie de l'hôpital ?
La gestion optimale des anticoagulants chez les patients qui évoluent d'un COVID-19 modéré à sévère (ou vice-versa) et chez les patients nécessitant des soins de niveau USI est incertaine. Le bénéfice des héparines à dose thérapeutique peut indiquer leurs effets multimodaux (anticoagulants, anti-inflammatoires, immunomodulateurs et antiviraux) au début de COVID-19 pour prévenir à la fois la thrombose micro- et macrovasculaire et la boucle de rétroaction positive auto-propageante entre la coagulation et l'inflammation (thromboinflammation), avant le développement d'un état hyperinflammatoire irréversible et accablant et d'une tempête de cytokines qui peuvent survenir au moment où un patient nécessite des soins de niveau ICU.[
De nouvelles approches antithrombotiques et autres pour réduire la charge thrombotique chez les patients COVID-19 gravement malades sont nécessaires, y compris l'utilisation potentielle d'agents fibrinolytiques, d'activateurs de voies de contact, d'inhibiteurs du complexe TF/VIIa et d'approches multimodales.
Le type d'anticoagulant et les effets pléiotropes associés peuvent être importants et expliquer pourquoi des molécules potentiellement dépourvues de ces propriétés, comme les anticoagulants oraux directs (AOD), ne sont pas aussi efficaces. [
Il n'existe actuellement aucune donnée clinique soutenant l'utilisation des AOD chez les patients hospitalisés COVID-19. Sur la base des preuves actuelles de l'essai ACTION et du potentiel d'interactions médicamenteuses multiples entre les AOD et les médicaments immunosuppresseurs/antiviraux, les patients hospitalisés atteints d'une maladie modérée et précédemment sous AOD devraient passer à la dose de traitement HBPM ou HNF
Il n'existe actuellement aucune donnée clinique soutenant l'utilisation des AOD chez les patients hospitalisés COVID-19. Sur la base des preuves actuelles de l'essai ACTION et du potentiel d'interactions médicamenteuses multiples entre les AOD et les médicaments immunosuppresseurs/antiviraux, les patients hospitalisés atteints d'une maladie modérée et précédemment sous AOD devraient passer à la dose de traitement HBPM ou HNF
La stratégie optimale de thromboprophylaxie post-hospitalière, comprenant le type d'anticoagulant, la durée du traitement et l'évaluation des risques et des bénéfices, est incertaine mais fait l'objet d'une recherche active. Le risque de TEV, d'ETA et de mortalité toutes causes reste élevé jusqu'à 90 jours après la sortie et les anticoagulants à dose prophylactique ont été associés à une diminution de 46 % du critère d'évaluation composite de thromboembolie majeure ou de mortalité toutes causes dans une étude récente. registre prospectif des patients COVID-19 hospitalisés.[
L'essai MICHELLE a identifié un groupe à haut risque de patients COVID-19 post-congé en utilisant le score IMPROVE VTE ≥4 ou élevé (≥2 fois la LSN) D-dimères et a trouvé une réduction du risque absolu de 6 % (réduction du risque relatif de 67 % ) pour le critère de jugement principal composite de thromboembolie majeure et de décès cardiovasculaire en faveur du rivaroxaban 10 mg par jour pendant 30 jours par rapport à l'absence d'anticoagulation (3,14 % contre 9,43 %, RR = 0,33 ; IC à 95 % : 0,13-0,90).[
Une thromboprophylaxie prolongée avec un AOD peut être envisagée jusqu'à six semaines après la sortie chez les patients COVID-19 hospitalisés à haut risque (score IMPROVE VTE ≥4, augmentation des D-dimères > 2 fois la LSN, > 60 ans et sans risque de saignement facteurs, ou séjour récent en soins intensifs)
En résumé, les données actuelles suggèrent l'utilisation d'une dose thérapeutique d'HBPM ou d'HNF par rapport à la thromboprophylaxie à l'héparine standard pour réduire la MTEV, l'ETA, le soutien d'organes et la mortalité chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 modéré et de taux élevés de D-dimères.
En revanche, les héparines à dose thérapeutique ne sont pas bénéfiques, peuvent augmenter les saignements et doivent être évitées chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 sévère dans les milieux de soins intensifs. Les patients hospitalisés COVID-19 présentant des caractéristiques à haut risque (c'est-à-dire un âge avancé, un score IMPROVE VTE ≥ 4, des D-dimères élevés) doivent être envisagés pour une thromboprophylaxie prolongée à la sortie de l'hôpital avec un AOD.
Enfin, des essais randomisés dans cette population de patients sont toujours en cours et de nouvelles stratégies antithrombotiques chez les patients COVID-19 gravement malades sont nécessaires
Enfin, des essais randomisés dans cette population de patients sont toujours en cours et de nouvelles stratégies antithrombotiques chez les patients COVID-19 gravement malades sont nécessaires
Commentaire
Cet article fait la synthèse actuelle sur la prévention de la MTEV au cours de la Covid-19. Il nh s'agit pas de recommandations mais d'avis d'experts, donc un consensus d'experts. Les patients hospitalisés "graves" pourraient bénéficicier d'une prévention par une HBPM à dose curative et non préventive ou intermédiaire. L'étude COVIDOSE dont les résultats sont iminents devraient apporter de nouvelles informations sur l'utilisation d'une dose d'HBPM adapaté au poids, donc à dose intermédiaire dans le contrecte d'hospitalisation . Pour les patients en réanimation et hospitalisés mais non graves la prévention à dose préventive reste la régle. Cependant il est urgent de définir avec précision ce que sont les patients "graves/sévères" , les D Dimères ne résolvent qu'une partie de ce problème.
Cet article fait la synthèse actuelle sur la prévention de la MTEV au cours de la Covid-19. Il nh s'agit pas de recommandations mais d'avis d'experts, donc un consensus d'experts. Les patients hospitalisés "graves" pourraient bénéficicier d'une prévention par une HBPM à dose curative et non préventive ou intermédiaire. L'étude COVIDOSE dont les résultats sont iminents devraient apporter de nouvelles informations sur l'utilisation d'une dose d'HBPM adapaté au poids, donc à dose intermédiaire dans le contrecte d'hospitalisation . Pour les patients en réanimation et hospitalisés mais non graves la prévention à dose préventive reste la régle. Cependant il est urgent de définir avec précision ce que sont les patients "graves/sévères" , les D Dimères ne résolvent qu'une partie de ce problème.
Annexe : les études publiées
DOSE THERAPEUTIQUE
- REMA-CAP, ACTIV 4a, ATTACC, NEJM 2021 : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34351722/
- HEP-COVID; JAMA INT MED 2021 : https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2785004
- ACTION COALIZAO, LANCET 2021
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04394377 - RAPID TRIAL, MedRxiv 2021
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.08.21259351v2
DOSE INTERMEDIAIRE - INSPIRATION JAMA 2021/ THrombosis Haemostasis 2021
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777829 - Standard prophylactic vs intrmediate dose enoxaparin in adults with severe Covid-19, JTH 2021
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34236768/
Annexe : les études encore en cours sur la Covid-19
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