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“La connaissance s’élabore contre une connaissance antérieure.” et "Toute connaissance est une réponse à une question.” Gaston Bachelard
Analyse article : COVID‑19 is a systemic vascular hemopathy: insight for mechanistic and clinical aspects,David M. Smadja, Steven J. Mentzer, Michaela Fontenay , Mike A. Laffan , Maximilian Ackermann, Julie Helms , Danny Jonigk , Richard Chocron, Gerald B. Pier, Nicolas Gendron, Stephanie Pons, Jean‑Luc Diehl, Coert Margadant, Coralie Guerin Elisabeth, J. M. Huijbers , Aurélien Philippe, Nicolas Chapuis ,Patrycja Nowak‑Sliwinska, Christian Karagiannidis , Olivier Sanchez, Philipp Kümpers, David Skurnik , Anna M. Randi, Arjan W Griffioen. Angiogenesis, 2021 Jun 28;1-34.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34184164/
Voici le chaînon manquant du pouvoir thrombotique de la Covid-19
La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) se présente comme une maladie systémique associée à une inflammation vasculaire et à une lésion endothéliale.
Les formes sévères d'infection par le SRAS-CoV-2 induisent un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et il y a toujours un débat en cours pour savoir si le SDRA COVID-19 et son défaut de perfusion diffèrent du SDRA induit par d'autres causes.
Outre les cytokines pro-inflammatoires (telles que l'interleukine-1 β [IL-1β] ou IL-6), plusieurs phénomènes pathologiques principaux ont été observés en raison du dysfonctionnement des cellules endothéliales (CE) : hypercoagulation traduite par des produits de dégradation de la fibrine appelés D-dimères, micro- et macrothrombose et angiogenèse pathologique.
L'infection endothéliale directe par le SRAS-CoV-2 n'est pas susceptible de se produire et l'expression de l'ACE-2 par EC est un sujet de débat. En effet, les dommages endothéliaux signalés chez les patients gravement malades atteints de COVID-19 pourraient être plus probablement secondaires à une infection des cellules voisines et/ou une conséquence de l'inflammation. L'endothéliopathie pourrait donner lieu à une hypercoagulation par altération des niveaux de différents facteurs tels que le facteur de von Willebrand.
Outre les événements thrombotiques, l'angiogenèse pathologique fait partie des découvertes récentes. Une surexpression de différents facteurs proangiogéniques tels que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le facteur de croissance basique des fibroblastes (FGF-2) ou les facteurs de croissance placentaire (PlGF) ont été trouvées dans des biopsies plasmatiques ou pulmonaires de patients COVID-19.
Enfin, l'infection par le SRAS-CoV-2 induit une myélopoïèse d'urgence associée à une immunité dérégulée et à la mobilisation des cellules progénitrices endothéliales, conduisant à des caractéristiques de malignités hématologiques acquises ou de maladies cardiovasculaires, qui sont discutées dans cet article.
Dans l'ensemble, cet article tente d'élucider la physiopathologie des complications thrombotiques, de l'angiogenèse pathologique et du dysfonctionnement de la CE (cellule endothéliale), permettant une meilleure compréhension des nouvelles cibles et des protocoles antithrombotiques pour mieux traiter le dysfonctionnement du système vasculaire.
Étant donné que le traitement de l'infection par le SRAS-CoV-2 et ses effets potentiels à long terme impliquent de cibler le compartiment vasculaire et/ou la mobilisation de cellules immunitaires immatures, il est proposé de définir la COVID-19 et ses complications comme une hémopathie systémique acquise vasculaire permettant une meilleure compréhension des nouvelles cibles et des protocoles antithrombotiques pour mieux traiter le dysfonctionnement du système vasculaire.
L'endothélium vasculaire fournit une interface cruciale entre le compartiment sanguin et les tissus et maintient l'homéostasie. L'épidémie de COVID-19 a mis l'accent sur l'interrelation
entre la physiopathologie des maladies respiratoires et troubles vasculaires, et différentes voies pathologiques impliqués dans cette maladie ont tous une dysfonction endothéliale comme
une marque de fabrique. L'infection directe des cellules endothéliales par le SARSCoV-
2 est un sujet de débat et probablement d'autres conditions comme l'inflammation systémique ou l'immunologie dérégulée sont un point central de l'endothéliopathie observée.Les grandes
études de biomarqueurs et exploration tissulaire après autopsie ont permis de confirmer la valeur prédictive précoce de la dysfonction endothéliale, dérégulation de l'angiogenèse, associée à la calprotectine pour stimuler l'hématopoïèse et l'immunosuppression. Même si nous avons beaucoup appris au cours de la dernière année sur COVID-19 sur sa physiopathologie, la zone de traitement n'est pas encore libre et nous devriosn nous aattendre à des traitements avec plus de précision sur l'endothéliopathie, l'angiogenèse et la myélopoïèse , à découvrir d'urgence.
Physiopathologie de la microthrombose chez les patients atteints de COVID-19. La figure résume les étapes hypothétiques de la séquence thrombotique à partir des effets directs ou indirects du SRAS-CoV-2 sur les cellules endothéliales induisant une endothéliopathie et une coagulopathie conduisant à une obstruction pulmonaire et des conséquences potentielles sur le ventricule cardiaque droit
Études d'autopsie de patients mourant de COVID-19. A L'histologie de l'hématoxyline et de l'éosine a démontré une infiltration lymphocytaire périvasculaire (10X, bar = 100um). B Imagerie à plus haute résolution (60X) des septa alvéolaires démontrant un microthrombus dans les capillaires alvéolaires (flèches noires). C Microscopie électronique à balayage du poumon COVID-19 démontrant une architecture préservée avec des lymphocytes périvasculaires et interstitiels. Un thrombus intravasculaire a été visualisé dans de nombreux vaisseaux (flèches blanches ; bar = 200um). D Moulage par corrosion démontrant des irrégularités luminales associées à une lésion endothéliale et à une endothélialite. Dans la microcirculation affectée, d'innombrables piliers intraluminaux (cercles), considérés comme de petits trous dans le plâtre, reflètent le processus d'angiogenèse par inagination(bar = 100um)Commentaire
Enfin une étude fondamentale qui éclaire la physiopathologie de la Covid-19. Merci à toute l'équipe de David Smadja de nous donner un éclairage logique et compréhesible et en plus explicatif des dégâts engendrés par le virus. Le concept d' hémopathie vasculaire systémique est lumineux , enfin les mécanisme thrombotiques sont expliqués. La bibliographie comprend 326 références toutes informatives sur cette thématiques. Une lecture "au calme" et en ayant des bases de connaissances suffisantes sont nécessaires à la lecture de cet article (ce qui n'est pas mon cas) et ses messages. Il est difficile d'en faire une analyse complète, il faut savoir reconnaître ses propres limites. Cependant on comprend mieux que la Covid-19 est une affection multi systémique, que tous les organes sont concernés par la micro et la macro thrombose. Les études autopsiques qui ont revu le jour durant la pandémie sont très informatives, plus que les autopsies virtuelles ou virtospsies. Les deux sont complémentaires.
L’autopsie doit cependant rester un élément important du contrôle de qualité des soins dans les hôpitaux : elle seule apporte la certitude diagnostique. Elle constitue un des socles fondamentaux de la médecine, et pour constituer une expertise valable, il est recommandé d’en pratiquer un nombre équivalent à 35-37% des décès.....(https://www.cairn.info/revue-infokara1-2005-3-page-77.htm) Au cours de cette pandémie 745 articles ont été publiés associant Covid-19 et autopsies. Les autopsies font avancer la science et notamment celle des thromboses et donc leur compréhension.
Un exemple (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7240772/) de thrombose veineuse prostatique à l'autopsie , atteinte systémique de la Covid-19.
L’autopsie doit cependant rester un élément important du contrôle de qualité des soins dans les hôpitaux : elle seule apporte la certitude diagnostique. Elle constitue un des socles fondamentaux de la médecine, et pour constituer une expertise valable, il est recommandé d’en pratiquer un nombre équivalent à 35-37% des décès.....(https://www.cairn.info/revue-infokara1-2005-3-page-77.htm) Au cours de cette pandémie 745 articles ont été publiés associant Covid-19 et autopsies. Les autopsies font avancer la science et notamment celle des thromboses et donc leur compréhension.
Un exemple (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7240772/) de thrombose veineuse prostatique à l'autopsie , atteinte systémique de la Covid-19.
Dès lors que le concept d' hémopathie systémique acquise vasculaire est "acquise" ,quel est alors le meilleur traitement préventif puis curatif ? Les anticoagulants notamment les héparines de bas poids moléculaires font partie de ce traitement, nul ne le conteste, quelle est la place des AOD et à quelle dose ? Quelle est la palce des antiplaquettaires ? Les problèmes de dose ne sont pas pas encore trancher avec force quelque soit la molécule choisie.
La question essentielle : est ce que d'autres traitements ont leur place dans le concept d'hémopathie systémique acquise vasculaire ? La composante immunologique peut elle être traitée et comment ? Il en est de même pour la composante de la surexpression de différents facteurs proangiogéniques etc. Autant de mécanismes , autant de réponses thérapeutiques possibles .
Les pistes thérapeutiques proposées par les auteurs en dehors des anticoagulants :
* L'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) intraveineux et inhalé ont été signalés comme bénéfiques dans COVID-19
* Des études récentes ont également rapporté un bénéfice de l'utilisation d'agents antiplaquettaires.
* Une autre approche intéressante pour empêcher la liaison excessive de gros multimères du VWF aux plaquettes et la microthrombose qui s'ensuit pourrait être l'utilisation de nouveaux traitements du purpura thrombotique thrombocytopénique caplacizumab ou anfibatide qui inhibent tous deux la liaison du récepteur plaquettaire GPIX-Ib au VWF.
* De plus, le traitement avec la N-acétylcystéine, connue pour réduire la taille des multimères du VWF, pourrait également être une stratégie utile, facile et peu coûteuse dans COVID-19 .
* En plus de l'axe angiopoïétine-2/Tie2 décrit précédemment, plusieurs kinases cytoplasmiques sont connues pour réguler les complexes d'adhésion endothéliale pendant l'inflammation. Par exemple, et des essais cliniques avec des inhibiteurs Abl2/Arg chez des patients COVID-19 admis en soins intensifs sont en cours ( NCT04794088 )
* De plus, le traitement avec la N-acétylcystéine, connue pour réduire la taille des multimères du VWF, pourrait également être une stratégie utile, facile et peu coûteuse dans COVID-19 .
* En plus de l'axe angiopoïétine-2/Tie2 décrit précédemment, plusieurs kinases cytoplasmiques sont connues pour réguler les complexes d'adhésion endothéliale pendant l'inflammation. Par exemple, et des essais cliniques avec des inhibiteurs Abl2/Arg chez des patients COVID-19 admis en soins intensifs sont en cours ( NCT04794088 )
Un article qui développe de multiples hypothèses avec une information fondamentale précise et multiple.
A retenir : il est proposé de définir la COVID-19 et ses complications comme une hémopathie systémique acquise vasculaire
Nous attendons la suite des travaux de David Smadja et de toute son équipe avec impatience
#VACCINE2.0