" La science ne renverse pas à mesure ses édifices ; mais elle y ajoute sans cesse de nouveaux étages et, à mesure qu’elle s’élève davantage, elle aperçoit des horizons plus élargis "Berthelot
Translational insights into mechanisms underlying residual venous obstruction and the role of factor XI, P-selectin and GPVI in recurrent venous thromboembolism
Aperçu translationnel des mécanismes sous-jacents à l'obstruction veineuse résiduelle et du rôle du facteur XI, de la P-sélectine et de la GPVI dans la thromboembolie veineuse récurrente
A.F.J. Iding, B.M. Kremers, M. Nagy , H. ten Cate , H.M. Spronk
A.J. ten Cate-Hoek, Published:November 29, 2022, THROMBOSES RESEARCH
DOI:https://doi.org/10.1016/j.thromres.2022.11.023
https://www.thrombosisresearch.com/article/S0049-3848(22)00472-8/fulltext
Article libre d'accés
Points forts de cette étude
•L'ORV (obstruction veineuse résiduelle) était associée à la TG et à la CRP, mais pas à la thrombo-inflammation active.
•Les taux de facteur XI activé et de sélectine P étaient prédictifs de la récidive de la MTEV.
•Les taux de GPVI étaient prédictifs des événements thrombotiques veineux et artériels.
Contexte
L'obstruction veineuse résiduelle (OVR) après une thrombose veineuse profonde (TVP) est considérée comme un facteur de risque de thromboembolie veineuse récurrente (TMEV), d'événements artériels et de syndrome post-thrombotique (SPT). Nous avons émis l'hypothèse que les marqueurs thrombo-inflammatoires pourraient être associés à l'OVR et aux résultats cliniques.
Matériel et méthode
Dans une cohorte de TVP avec une évaluation RVO de routine et un suivi de 5 ans, les patients ont été invités pour un prélèvement sanguin après l'arrêt des anticoagulants. Le potentiel de génération de thrombine, les complexes enzyme de coagulation : inhibiteur, les marqueurs plaquettaires solubles et les marqueurs cliniques ont été mesurés dans du plasma pauvre en plaquettes. Les associations ont été représentées sous forme de rapport de cotes (OR) ou de rapport de risque (HR) par écart type.
Résultats
Les patients avec OVR (102/306, 33 %) avaient des taux plus élevés de SPT (24 contre 12 %, p = 0,008), mais des taux similaires de récidive (16 contre 15 %, p = 0,91) et d'événements artériels (7 contre .4 %, p = 0,26). Le RVO était associé à la hauteur du pic de thrombine (OR 1,40 [1,04–1,88]), au potentiel de thrombine endogène (ETP, OR 1,35 [1,02–1,79]) et à la CRP (OR 1,74 [1,10–2,75]). La MTEV récurrente était associée à l'ETP (HR 1,36 [1,03–1,81]), FXIa:C 1-inhibiteur (HR 1,34 [1,04–1,72]), thrombine:antithrombine (HR 1,36 [1,16–1,59]), P-sélectine soluble (HR 2,30 [1,69–3,11]), glycoprotéine VI soluble (sGPVI, HR 1,30 [1,01– 1,69]), les D-dimères (HR 1,56 [1,31–1,86]) et le facteur VIII (HR 1,44 [1,15–1,82]). Les événements artériels étaient associés à la sGPVI (HR 1,80 [1,25–2,59]). Le SPT n'était associé à aucun marqueur.
Organigramme de la conception de l'étude et des résultats cliniques. Un traitement indéfini avec des anticoagulants a été administré aux patients atteints de TVP non provoquée et d'antécédents de TEV ou aux patients présentant des facteurs provoquants persistants (par exemple, un cancer actif). Les incidences cumulatives des résultats cliniques sont indiquées. Abréviations : ETEV, thromboembolie veineuse ; SPT, syndrome post-thrombotique.En conclusion
Cette étude fournit un aperçu translationnel des mécanismes sous-jacents à l'OVR par rapport aux résultats cliniques. Nos résultats suggèrent que le RVO n'est pas un nid thrombo-inflammatoire actif, mais qu'il est associé à un potentiel de coagulation élevé et à une inflammation. Ses découvertes nous orientent vers un rôle important pour les caractéristiques du caillot de fibrine et la réponse inflammatoire. De plus, nous rapportons le FXIa, la P-sélectine et la GPVI comme nouveaux marqueurs de MTEV récurrente, ce qui est intéressant compte tenu des développements (pré)cliniques d'inhibiteurs thérapeutiques pour ces marqueurs.
Abréviations :
RVO ( obstruction veineuse résiduelle ), TVP ( thrombose veineuse profonde ), PTS ( syndrome post-thrombotique ), TG ( génération de thrombine ), sPsel ( P-sélectine soluble ), sGPVI ( glycoprotéine VI soluble ), FVIII ( facteur de coagulation VIII ), ETP ( potentiel de thrombine endogène ), PKa ( kallikréine plasmatique ), C1inh ( inhibiteur de la C1-estérase ), FXI (facteur de coagulation XI ), AT ( antithrombine ), α1AT ( alpha-1 antitrypsine ), FIX ( facteur de coagulation IX ), TAT ( complexe thrombine-antithrombine ), CRP ( protéine C-réactive ), OR ( rapport de cotes ), HR ( risque ratio ), IC ( intervalle de confiance ), SD ( écart type )
Commentaire des auteurs
Cette étude fournit un aperçu translationnel des mécanismes sous-jacents à l'OVR par rapport aux résultats cliniques. Nos résultats suggèrent que le RVO n'est pas un nid thrombo-inflammatoire actif, mais qu'il est associé à un potentiel de coagulation élevé et à une inflammation. Ses découvertes nous orientent vers un rôle important pour les caractéristiques du caillot de fibrine et la réponse inflammatoire. De plus, nous rapportons le FXIa, la P-sélectine et la GPVI comme nouveaux marqueurs de MTEV récurrente, ce qui est intéressant compte tenu des développements (pré)cliniques d'inhibiteurs thérapeutiques pour ces marqueurs.
Abréviations :
RVO ( obstruction veineuse résiduelle ), TVP ( thrombose veineuse profonde ), PTS ( syndrome post-thrombotique ), TG ( génération de thrombine ), sPsel ( P-sélectine soluble ), sGPVI ( glycoprotéine VI soluble ), FVIII ( facteur de coagulation VIII ), ETP ( potentiel de thrombine endogène ), PKa ( kallikréine plasmatique ), C1inh ( inhibiteur de la C1-estérase ), FXI (facteur de coagulation XI ), AT ( antithrombine ), α1AT ( alpha-1 antitrypsine ), FIX ( facteur de coagulation IX ), TAT ( complexe thrombine-antithrombine ), CRP ( protéine C-réactive ), OR ( rapport de cotes ), HR ( risque ratio ), IC ( intervalle de confiance ), SD ( écart type )
Commentaire des auteurs"Dans cette étude exploratoire, ont été évalué le rôle de la thrombo-inflammation chez les patients atteints d'OVR. Tout d'abord, nous avons observé que la RVO était caractérisée par un potentiel de coagulation accru (hauteur du pic et ETP) et une inflammation accrue (CRP), sans indication de coagulation en cours ou d'activation plaquettaire.
Deuxièmement, il a été observé que les marqueurs de la coagulation en cours, y compris le FXIa et les marqueurs plaquettaires, étaient associés au risque de récidive de la TEV, illustrant que même dans la phase apparemment quiescente de la TVP après un traitement anticoagulant, des acteurs spécifiques comme le système d'activation par contact et les plaquettes sont toujours actifs, même avec corrélation entre leurs marqueurs.
Troisièmement, l'association de GPVI avec des événements artériels illustre l'importance de l'activation plaquettaire en cours chez les patients après une TVP et l'impact sur le risque d'événements artériels."
"il a été mesuré les complexes FXIa:inhibiteur de son inhibiteur dominant C 1 inh et des inhibiteurs mineurs AT et α 1 AT
Cet article est le premier à rapporter une association de FXIa : C 1 inh avec le risque de récidive de MTEV. Auparavant, des études ont suggéré un rôle pour des niveaux élevés de zymogène FXI dans le risque de MTEV
Il a été observé aucune association dans les complexes avec des inhibiteurs mineurs ; une forte variabilité de leurs niveaux mesurés est compatible avec leur demi-vie plus longue [46,47]. Une corrélation notable des complexes FXIa avec la formation de kallikréine (c'est-à-dire PKa: C1inh) mais pas avec la formation de thrombine (c'est-à-dire TAT) reflète probablement l'activation du FXI par une activité élevée du système d'activation de contact sans contribution majeure de l'activation de la rétroaction de la thrombine. Ainsi, notre découverte suggère un rôle pour l'activation continue du contact après une TVP dans la MTEV récurrente.
Deuxièmement, il a été observé que les marqueurs de la coagulation en cours, y compris le FXIa et les marqueurs plaquettaires, étaient associés au risque de récidive de la TEV, illustrant que même dans la phase apparemment quiescente de la TVP après un traitement anticoagulant, des acteurs spécifiques comme le système d'activation par contact et les plaquettes sont toujours actifs, même avec corrélation entre leurs marqueurs.
Troisièmement, l'association de GPVI avec des événements artériels illustre l'importance de l'activation plaquettaire en cours chez les patients après une TVP et l'impact sur le risque d'événements artériels."
"il a été mesuré les complexes FXIa:inhibiteur de son inhibiteur dominant C 1 inh et des inhibiteurs mineurs AT et α 1 AT
Cet article est le premier à rapporter une association de FXIa : C 1 inh avec le risque de récidive de MTEV. Auparavant, des études ont suggéré un rôle pour des niveaux élevés de zymogène FXI dans le risque de MTEV
Il a été observé aucune association dans les complexes avec des inhibiteurs mineurs ; une forte variabilité de leurs niveaux mesurés est compatible avec leur demi-vie plus longue [46,47]. Une corrélation notable des complexes FXIa avec la formation de kallikréine (c'est-à-dire PKa: C1inh) mais pas avec la formation de thrombine (c'est-à-dire TAT) reflète probablement l'activation du FXI par une activité élevée du système d'activation de contact sans contribution majeure de l'activation de la rétroaction de la thrombine. Ainsi, notre découverte suggère un rôle pour l'activation continue du contact après une TVP dans la MTEV récurrente.
Cette découverte a des implications importantes pour reconsidérer la prévention secondaire, car un ensemble d'inhibiteurs du FXI (a) est en cours d'essai clinique, principalement dans les populations atteintes de maladie vasculaire artérielle ou de MTEV associée au cancer"
Commentaire
Intrinséquement l'obstruction veineuse résiduelle n'est pas un facteur de récidive de TVP quelle soit présente ou non dans cette étude. Par contre le risque de maladie veineuse post thrombotique est augmenté en cas d'obstruction résiduelle dans cette étude de même que le risque d'événements artériels.
L'article issu de l'équipe de Saint Etienne* est à relire à la lumière de l'article analysé ce jour : "Aperçu translationnel des mécanismes sous-jacents à l'obstruction veineuse résiduelle et du rôle du facteur XI, de la P-sélectine et de la GPVI dans la thromboembolie veineuse récurrente "
Par contre pour l'instant il faut rompre le cou au monitoring de la durée de l'anticoagulantion sur la base du syndrome obstructif résiduel en échographie . Ce paramétre est encore appliquée dans la vraie vie par certains. Par contre syndrome obstructif anatomique + syndrome obstructif clinique entraînent la prolongation de l'anticoagulation.
Intrinséquement l'obstruction veineuse résiduelle n'est pas un facteur de récidive de TVP quelle soit présente ou non dans cette étude. Par contre le risque de maladie veineuse post thrombotique est augmenté en cas d'obstruction résiduelle dans cette étude de même que le risque d'événements artériels.
L'article issu de l'équipe de Saint Etienne* est à relire à la lumière de l'article analysé ce jour : "Aperçu translationnel des mécanismes sous-jacents à l'obstruction veineuse résiduelle et du rôle du facteur XI, de la P-sélectine et de la GPVI dans la thromboembolie veineuse récurrente "
Par contre pour l'instant il faut rompre le cou au monitoring de la durée de l'anticoagulantion sur la base du syndrome obstructif résiduel en échographie . Ce paramétre est encore appliquée dans la vraie vie par certains. Par contre syndrome obstructif anatomique + syndrome obstructif clinique entraînent la prolongation de l'anticoagulation.
*https://medvasc.info/1861-mtev-et-antiplaquettaire
La Revue Médicale Suisse fait le point sur les AntiXI cette semaine
Vers de nouveaux anticoagulants Pierre Fontana Marc Righini Lucia Mazzolai
DOI: 10.53738/REVMED.2022.18.807.2311
https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2022/revue-medicale-suisse-807/vers-de-nouveaux-anticoagulants
"De nombreuses études cliniques sont en cours, la plupart concernent des anti-FXI(a) et testent l’efficacité et la sécurité de ces anticoagulants dans la prophylaxie après chirurgie orthopédique lourde, la fibrillation atriale, la prévention de l’AVC d’origine non cardioembolique, la prévention d’événements thromboemboliques chez les patients dialysés et le traitement de la MTEV chez ceux avec un cancer gastro-intestinal ou génito-urinaire.
Les études de phase II déjà publiées sont encourageantes, mais il faudra bien sûr attendre les résultats de celles de plus grande ampleur (les premières probablement en 2024 et 2025) pour déterminer la place de ces nouveaux anticoagulants dans l’arsenal antithrombotique actuel.
DOI: 10.53738/REVMED.2022.18.807.2311
https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2022/revue-medicale-suisse-807/vers-de-nouveaux-anticoagulants
"De nombreuses études cliniques sont en cours, la plupart concernent des anti-FXI(a) et testent l’efficacité et la sécurité de ces anticoagulants dans la prophylaxie après chirurgie orthopédique lourde, la fibrillation atriale, la prévention de l’AVC d’origine non cardioembolique, la prévention d’événements thromboemboliques chez les patients dialysés et le traitement de la MTEV chez ceux avec un cancer gastro-intestinal ou génito-urinaire.
Les études de phase II déjà publiées sont encourageantes, mais il faudra bien sûr attendre les résultats de celles de plus grande ampleur (les premières probablement en 2024 et 2025) pour déterminer la place de ces nouveaux anticoagulants dans l’arsenal antithrombotique actuel.
L’arrivée de ces nouvelles molécules sera également associée à de nouveaux challenges, notamment la gestion des hémorragies et la prise en charge périopératoire.
La stratégie de cibler des facteurs qui seraient impliqués surtout dans la thrombose plutôt que dans l’hémostase est séduisante, mais la concurrence avec l’efficacité et la sécurité des AOD sera rude.
Par ailleurs, le prix des médicaments de type anticorps est souvent élevé et l’administration se fait le plus souvent par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Il est donc probable que ces anticoagulants, s’ils arrivent finalement sur le marché, ne soient d’abord utilisés que lorsque la prescription des AOD est contre-indiquée."
Les différents Anti XI à l'étude
Par ailleurs, le prix des médicaments de type anticorps est souvent élevé et l’administration se fait le plus souvent par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Il est donc probable que ces anticoagulants, s’ils arrivent finalement sur le marché, ne soient d’abord utilisés que lorsque la prescription des AOD est contre-indiquée."
Les différents Anti XI à l'étude