“La recherche doit être gratuite, désintéressée et nécessaire.” Georges Dumézil ...on peut rêver !
“Toute certitude est par essence contradictoire avec la philosophie de la recherche.” Pierre Joliot
ARTICLE 1 : une QUESTION
Koji Hasegawa, Takanori Ikeda, Pharmapulse report—does the arrival of factor XI inhibitors mark the end of the NOAC era?, European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy, Volume 8, Issue 3, May 2022, Page E9, https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvac003
Article libfre d'accès
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Les infarctus cérébraux et pulmonaires dus à la thromboembolie sont des maladies graves de mauvais pronostic, et un traitement par anticoagulants est nécessaire pour leur prévention.
La warfarine est utilisée comme anticoagulant depuis des décennies, mais si elle prévient la formation de thrombus, son utilisation augmente considérablement le risque de saignement, ce qui inquiète les cliniciens depuis de nombreuses années. Plus précisément, les Asiatiques ont un risque de saignement plus élevé que les Caucasiens.
Au cours de la dernière décennie, des inhibiteurs du facteur Xa, tels que le rivaroxaban et l'apixaban, ont été développés en tant que nouveaux anticoagulants oraux (AOD) pour remplacer la warfarine. Bien que les AOD soient efficaces pour prévenir la formation de thrombus et soient associés à un risque de saignement plus faible que la warfarine, les saignements restent leur principal effet secondaire.
Certains patients refusent de prendre des anticoagulants par peur des saignements,
La warfarine est utilisée comme anticoagulant depuis des décennies, mais si elle prévient la formation de thrombus, son utilisation augmente considérablement le risque de saignement, ce qui inquiète les cliniciens depuis de nombreuses années. Plus précisément, les Asiatiques ont un risque de saignement plus élevé que les Caucasiens.
Au cours de la dernière décennie, des inhibiteurs du facteur Xa, tels que le rivaroxaban et l'apixaban, ont été développés en tant que nouveaux anticoagulants oraux (AOD) pour remplacer la warfarine. Bien que les AOD soient efficaces pour prévenir la formation de thrombus et soient associés à un risque de saignement plus faible que la warfarine, les saignements restent leur principal effet secondaire.
Certains patients refusent de prendre des anticoagulants par peur des saignements,
Des études antérieures ont montré que le facteur XI (FXI), une enzyme impliquée dans la cascade de la coagulation sanguine, joue un rôle important dans la formation de thrombus, mais n'est que partiellement impliqué dans l'hémostase. Cela suggère que l'inhibition de l'activité du FXI pourrait supprimer la formation de thrombus pathologique sans augmenter le risque de saignement. Un nouvel anticoagulant oral, le milvexian, est un composé de bas poids moléculaire qui peut être pris par voie orale pour inhiber l'activité du FXIa, un activateur du FXI.
Les résultats d'AXIOMATIC-PTG (1) un essai de phase II sur le milvexian pour la prévention de la thromboembolie veineuse (MTEV) après arthroplastie totale du genou (PTG), ont été présentés lors d'une réunion en ligne de l'American Heart Association (AHA2021, 13-15 novembre) et un article a été publiée simultanément sur le site Web du New England Journal of Medicine .
Dans l'essai, 1 242 patients âgés de 50 ans ou plus subissant une PTG unilatérale élective ont été assignés pour recevoir du milvexian par voie orale (25, 50, 100 ou 200 mg deux fois par jour ou 25, 50 ou 200 mg une fois par jour ; sept groupes au total) ou des injections sous-cutanées d'un anticoagulant existant, l'énoxaparine (40 mg une fois par jour) en utilisant une randomisation en ouvert.
Le critère d'évaluation principal était la MTEV [qui était un composite de la thrombose veineuse profonde (TVP) asymptomatique, de la MTEV symptomatique confirmée (TVP symptomatique ou embolie pulmonaire non mortelle) et de la mortalité toutes causes confondues].
Le critère d'évaluation principal était la MTEV [qui était un composite de la thrombose veineuse profonde (TVP) asymptomatique, de la MTEV symptomatique confirmée (TVP symptomatique ou embolie pulmonaire non mortelle) et de la mortalité toutes causes confondues].
L'incidence des MTEV était la suivante : groupe milvexian 25 mg × deux fois par jour : 21 % ; groupe 50 mg × deux fois par jour : 11 % ; groupe 100 mg × deux fois par jour : 9 % ; groupe 200 mg × deux fois par jour : 8 % ; groupe 25 mg × une fois par jour : 25 % ; groupe 50 mg × une fois par jour : 24 % ; et groupe 200 mg × une fois par jour : 7 %. L'incidence de Meux fois par jour, l'incidence des MTEV a diminué de manière dose-dépendante ( P = 0,0004).
De plus, l'incidence de MTEV était significativement plus faible que dans le groupe énoxaparine lorsque la dose quotidienne de milvexian était ≥ 100 mg ( P< 0,014). L'incidence des saignements était de 4,1 % dans les groupes milvexian et énoxaparine, et la proportion de patients présentant des saignements majeurs ou cliniquement significatifs était de 1 % dans le groupe milvexian et de 2 % dans le groupe énoxaparine.
De plus, l'incidence de MTEV était significativement plus faible que dans le groupe énoxaparine lorsque la dose quotidienne de milvexian était ≥ 100 mg ( P< 0,014). L'incidence des saignements était de 4,1 % dans les groupes milvexian et énoxaparine, et la proportion de patients présentant des saignements majeurs ou cliniquement significatifs était de 1 % dans le groupe milvexian et de 2 % dans le groupe énoxaparine.
Pour que le milvexian soit introduit dans la pratique clinique, son efficacité et son innocuité doivent être vérifiées dans des essais cliniques de plus grande envergure.
Démontrer que cet inhibiteur du FXIa réduit davantage le risque de formation de thrombus sans augmenter le risque de saignement par rapport aux AOD dans un essai de phase III modifierait radicalement les options de traitement des médecins pour les patients nécessitant une anticoagulation pour prévenir les événements thrombotiques.
Des résultats concernant l'efficacité des inhibiteurs du FXIa dans la prévention des récidives d'AVC sont également attendus.
Référence
Démontrer que cet inhibiteur du FXIa réduit davantage le risque de formation de thrombus sans augmenter le risque de saignement par rapport aux AOD dans un essai de phase III modifierait radicalement les options de traitement des médecins pour les patients nécessitant une anticoagulation pour prévenir les événements thrombotiques.
Des résultats concernant l'efficacité des inhibiteurs du FXIa dans la prévention des récidives d'AVC sont également attendus.
Référence
(1) Weitz JI,Strony J,Ageno O,Gailani ré,Hylek EM,Lassen M,Mahaffey kW,Notani RS,Robert R,Ségers UN,Raskob GE,Investigateurs AXIOMATIC-TKR.Milvexian pour la prévention de la thromboembolie veineuse.NEJM 2021;385:2161–2172.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9540352/pdf/nihms-1840386.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9540352/pdf/nihms-1840386.pdf
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ARTICLE 2 : l'état des lieux
Raffaele De Caterina, Domenico Prisco, John W Eikelboom, Factor XI inhibitors: cardiovascular perspectives, European Heart Journal, 2022;, ehac464, https://doi-org.proxy.insermbiblio.inist.fr/10.1093/eurheartj/ehac464
Inhibiteurs du facteur XI : perspectives cardiovasculaires
Malgré les avantages importants de sécurité et de commodité des AOD, le risque de saignement reste un obstacle important à l'utilisation d'un traitement anticoagulant oral à long terme. De plus, les AOD restent contre-indiqués pour les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques et d'APS triple positif, soulignant le besoin de nouvelles approches pour la prévention et le traitement de la thrombose. La preuve de concept pour cibler la coagulation FXI provient des résultats d'essais randomisés à un stade précoce, mais des preuves définitives de la sécurité et de l'efficacité supérieures de cette nouvelle stratégie thérapeutique attendent les résultats d'essais de phase 3 qui sont actuellement à des stades avancés de planification et de conduite. Les résultats de ces essais préciseront également s'il existe des différences significatives entre les interventions qui abaissent les niveaux d'antigène FXI et celles qui ciblent le FXIa. Le plus grand test pour les médicaments qui ciblent le FXI est susceptible de provenir de milieux où la formation de thrombus résulte de l'exposition du sang à des surfaces artificielles, comme les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques pour lesquels les AVK sont toujours le seul traitement approuvé, et ceux à très haut risque de hémorragie, y compris les patients atteints d'insuffisance rénale avancée sous hémodialyse. Une évaluation réussie pour ces indications et d'autres inaugurera une autre nouvelle ère dans le traitement anticoagulant. Enfin, comme pour toute nouvelle classe de médicaments, des problèmes de sécurité peuvent survenir et devront être résolus. Ceux-ci incluent, outre les effets secondaires mentionnés des mAb et des ASO, la difficulté potentielle à antagoniser les inhibiteurs du FXI avec des concentrés de FXI, qui peuvent être thrombogènes, ou avec des concentrés de complexe prothrombique, qui peuvent ne pas être suffisamment efficaces.80 Les études cliniques et les registres définiront la pertinence clinique de ces préoccupations.
Toutes les études en cours
La déconnexion entre l'hémostase et la thrombose en présence d'inhibition du facteur XI (FXI). ( A ) Une grande rafale de thrombine suite à une lésion traumatique de la paroi vasculaire est suffisante pour induire la formation de bouchon hémostatique sans nécessiter d'amplification de la génération de thrombine via la voie de contact. ( B ) À l'inverse, un éclatement modeste de la thrombine suite à la rupture de la plaque d'athérosclérose nécessite une amplification via la voie de contact pour induire la formation de thrombus pathologique. Les inhibiteurs de la synthèse ou de l'activité du FXI (FXI/FXIa i), en réduisant partiellement les niveaux ou l'activité du FXI, peuvent ainsi obtenir une inhibition de la thrombose sans altérer l'hémostase.
Mécanisme d'action des inhibiteurs du FXI(a) actuellement en développement. A, domaine pomme ; CD, domaine catalytique.
ARTICLE 2 : l'état des lieux
Raffaele De Caterina, Domenico Prisco, John W Eikelboom, Factor XI inhibitors: cardiovascular perspectives, European Heart Journal, 2022;, ehac464, https://doi-org.proxy.insermbiblio.inist.fr/10.1093/eurheartj/ehac464
Inhibiteurs du facteur XI : perspectives cardiovasculaires
Malgré les avantages importants de sécurité et de commodité des AOD, le risque de saignement reste un obstacle important à l'utilisation d'un traitement anticoagulant oral à long terme. De plus, les AOD restent contre-indiqués pour les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques et d'APS triple positif, soulignant le besoin de nouvelles approches pour la prévention et le traitement de la thrombose. La preuve de concept pour cibler la coagulation FXI provient des résultats d'essais randomisés à un stade précoce, mais des preuves définitives de la sécurité et de l'efficacité supérieures de cette nouvelle stratégie thérapeutique attendent les résultats d'essais de phase 3 qui sont actuellement à des stades avancés de planification et de conduite. Les résultats de ces essais préciseront également s'il existe des différences significatives entre les interventions qui abaissent les niveaux d'antigène FXI et celles qui ciblent le FXIa. Le plus grand test pour les médicaments qui ciblent le FXI est susceptible de provenir de milieux où la formation de thrombus résulte de l'exposition du sang à des surfaces artificielles, comme les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques pour lesquels les AVK sont toujours le seul traitement approuvé, et ceux à très haut risque de hémorragie, y compris les patients atteints d'insuffisance rénale avancée sous hémodialyse. Une évaluation réussie pour ces indications et d'autres inaugurera une autre nouvelle ère dans le traitement anticoagulant. Enfin, comme pour toute nouvelle classe de médicaments, des problèmes de sécurité peuvent survenir et devront être résolus. Ceux-ci incluent, outre les effets secondaires mentionnés des mAb et des ASO, la difficulté potentielle à antagoniser les inhibiteurs du FXI avec des concentrés de FXI, qui peuvent être thrombogènes, ou avec des concentrés de complexe prothrombique, qui peuvent ne pas être suffisamment efficaces.80 Les études cliniques et les registres définiront la pertinence clinique de ces préoccupations.
Toutes les études en cours
La déconnexion entre l'hémostase et la thrombose en présence d'inhibition du facteur XI (FXI). ( A ) Une grande rafale de thrombine suite à une lésion traumatique de la paroi vasculaire est suffisante pour induire la formation de bouchon hémostatique sans nécessiter d'amplification de la génération de thrombine via la voie de contact. ( B ) À l'inverse, un éclatement modeste de la thrombine suite à la rupture de la plaque d'athérosclérose nécessite une amplification via la voie de contact pour induire la formation de thrombus pathologique. Les inhibiteurs de la synthèse ou de l'activité du FXI (FXI/FXIa i), en réduisant partiellement les niveaux ou l'activité du FXI, peuvent ainsi obtenir une inhibition de la thrombose sans altérer l'hémostase.
Mécanisme d'action des inhibiteurs du FXI(a) actuellement en développement. A, domaine pomme ; CD, domaine catalytique.
CommentairesLes AOD ont fait leur preuve d'efficacité , mais ils font saigner .....on le savait mais moins que les AVK. De nouveaux enticogulants sont en phase 2 et 3, les ANTI XI. Seront-ils plus efficaces que les AOD ou simplement équivalent ? Feront-ils moins saigner ? On le souhaite. Seront-ils "fonction rénale compatible" ? Les voies d'administration seront-elles nouvelles : hebdomadaire, mensuelle ? Quelles interactions médicamenteuses ? Comme vont-ils se comporter dans le cancer ? Leur programme de développement est calqué sur les AOD . Seront-ils équivalents ? Voire supérieures ? Alors que l'on ne connait pas tout des "AOD LOW DOSE" le chantier ANTI XI s'ouvre. et s'accélère.
Affaire à suivre.....
Affaire à suivre.....