Thérapies hypo triglycéridémiantes

• TRIGLYCERIDES

   

  Thérapies hypo triglycéridémiantes

   

   

  • « Soyons optimistes : la médecine a découvert beaucoup plus de remèdes qu’il n’y a de maux"  Alfred Capus
    
    

    • « La médecine est encore dans l’enfance, elle n’est pas parvenue à l’état de la maturité ; quand elle arrivera à ce point, le traitement se fera par des choses qui ne seront pas répulsives à l’odorat et au goût de l’homme, c’est-à-dire par des aliments, des fruits et des légumes agréables au goût et d’un bon parfum. » Abdu’l-Bah

  Nordestgaard, A, Tybjærg-Hansen, A, Mansbach, H. et al. Target Populations for Novel Triglyceride-Lowering Therapies.  Populations cibles pour les nouvelles thérapies réduisant les triglycérides
  JACC. 2025 May, 85 (19) 1876–1897.
  https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.02.035

   

  Résumé
  
  

  La lipoprotéine lipase régule l'hydrolyse des triglycérides et contribue à l'absorption cellulaire des restes de lipoprotéines riches en triglycérides. De multiples voies modulent l'activité de la lipoprotéine lipase, ce qui a suscité l'intérêt pour le développement de médicaments qui augmentent l'activité de la lipoprotéine lipase comme moyen de réduire le risque de pancréatite aiguë, de maladie cardiovasculaire athérosclérotique et de stéatohépatite associée au dysfonctionnement métabolique grâce à la réduction des triglycérides circulants et du cholestérol résiduel. Les auteurs donnent un aperçu des populations cibles pour les agents qui abaissent les triglycérides et le cholestérol résiduel grâce à une activité accrue de la lipoprotéine lipase, les médicaments développés pour ces indications, y compris l'apolipoprotéine C-III et les inhibiteurs des protéines 3, 3/8 et 4 de type angiopoïétine, et les preuves épidémiologiques et génétiques soutenant l'utilisation de ces médicaments pour la prévention des maladies cardiovasculaires athérosclérotiques et de la pancréatite aiguë. En outre, les auteurs fournissent un aperçu correspondant des analogues du facteur de croissance des fibroblastes-21 qui partagent de nombreuses caractéristiques avec ces nouveaux médicaments hypoglycérides.

   

  
  
  Les inhibiteurs de l'apolipoprotéine C-III, les inhibiteurs des protéines 3, 3/8 et 4 de type angiopoïétine et les analogues du facteur de croissance des fibroblastes-21 ont des effets prononcés hypoglycérides et hypocholestérique.

   

  Dans les essais cliniques, il a été démontré que les inhibiteurs de l'apolipoprotéine C-III réduisent le risque de pancréatite aiguë chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie sévère et sont approuvés pour cette indication, tandis que les analogues du facteur de croissance des fibroblastes-21 réduisent la stéatose et la fibrose hépatique chez les patients atteints de stéatohépatite associée au dysfonctionnement métabolique. Il reste à voir si ces nouveaux médicaments peuvent également réduire le risque de maladie cardiovasculaire athérosclérose.
  
  INFOGRAPHIES de l'article 
  
  
  

   

   
   

   

  
  
  
  
  
   
   
   
   
  
   
   
  ANALYSE PDERPLEXITY /IA
   

  Populations Cibles pour les Nouvelles Thérapies Hypo triglycéridémiantes

  Définition des populations cibles

  Les nouvelles thérapies visant à abaisser les triglycérides s’adressent principalement à certains groupes de patients présentant un risque cardiovasculaire accru ou des formes sévères d’hypertriglycéridémie, souvent en complément des mesures hygiéno-diététiques et des traitements classiques (statines).

  Principales populations cibles

  • Patients à haut ou très haut risque cardiovasculaire
    Cela inclut les patients ayant une maladie cardiovasculaire établie (antécédents d’infarctus, AVC, etc.) ou un diabète associé à au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire, et présentant des triglycérides élevés (généralement ≥ 150 mg/dL).

  • Patients avec hypertriglycéridémie modérée à sévère
    Les patients ayant des taux de triglycérides compris entre 150 et 500 mg/dL malgré un traitement optimal par statine et des mesures hygiéno-diététiques peuvent bénéficier de l’ajout d’acides gras oméga-3 (comme l’icosapent éthyle).
    En cas d’hypertriglycéridémie sévère (≥ 500 mg/dL), le risque principal devient la pancréatite aiguë, et des traitements spécifiques (fibrates, oméga-3 à forte dose, voire thérapies innovantes) sont recommandés.

  • Patients avec des formes génétiques rares
    Les patients atteints d’hyperchylomicronémie familiale ou d’autres syndromes génétiques rares responsables d’hypertriglycéridémie sévère constituent une cible pour les thérapies innovantes telles que les oligonucléotides antisens ciblant APOC3 ou ANGPTL3 (ex : volanesorsen, olezarsen). Ces traitements sont réservés à des situations exceptionnelles, souvent après échec des autres options.

  • Patients avec un LDL-c contrôlé mais des triglycérides élevés
    Chez les patients dont le LDL-cholestérol est à l’objectif mais qui gardent des triglycérides élevés, l’ajout de fibrates ou d’oméga-3 peut être envisagé, notamment si le risque cardiovasculaire reste élevé.

  Résumé des recommandations

  Population cible	Critères principaux	Thérapies envisagées
  Haut/très haut risque CV avec TG ≥ 150 mg/dL	Maladie CV établie ou diabète + autre facteur de risque, sous statine	Oméga-3 (icosapent éthyle), fibrates
  Hypertriglycéridémie sévère (≥ 500 mg/dL)	Risque de pancréatite, échec des mesures diététiques et traitements classiques	Fibrates, oméga-3 à forte dose, thérapies innovantes
  Formes génétiques rares (hyperchylomicronémie familiale)	TG très élevés, mutations spécifiques, échec des autres traitements	Oligonucléotides antisens (volanesorsen, olezarsen)
  LDL-c à l’objectif mais TG élevés	Risque CV élevé, TG ≥ 200 mg/dL, malgré statine et mesures hygiéno-diététiques	Fibrates, oméga-3

  Perspectives

  Les thérapies innovantes, notamment les agents ciblant APOC3, montrent une réduction rapide et soutenue des triglycérides, y compris chez les patients difficiles à traiter, et pourraient à l’avenir élargir les options pour ces populations spécifiques.

  En résumé, les populations cibles pour les nouvelles thérapies hypotriglycéridémiantes sont principalement les patients à haut risque cardiovasculaire avec des triglycérides élevés malgré un traitement optimal, les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou des formes génétiques rares, et ceux dont le LDL-c est contrôlé mais qui gardent des triglycérides élevés.
  
  

  Inhibiteurs d'ApoCIII

   

  ApoCIII (apolipoprotéine C-III) est une protéine impliquée dans le métabolisme des triglycérides et considérée comme un facteur de risque cardiovasculaire lorsqu'elle est présente à des taux élevés. L’inhibition d’ApoCIII est donc une cible thérapeutique pour le traitement de l’hypertriglycéridémie et la réduction du risque cardiovasculaire.

  Principaux inhibiteurs d’ApoCIII

  1. Oligonucléotides antisens (ASO) ciblant l’ARNm d’ApoCIII

  • Volanesorsen : Il s'agit d'un oligonucléotide antisens dirigé contre l’ARNm de l’ApoCIII, ce qui réduit la production de cette protéine par le foie. Volanesorsen a montré une réduction marquée des concentrations de triglycérides et d’ApoCIII chez les patients à haut risque.

  • Olezarsen : C’est également un oligonucléotide antisens ciblant spécifiquement l’ARNm hépatique de l’ApoCIII. Dans des études récentes, l’olezarsen a permis une réduction dose-dépendante des triglycérides (de 23 à 60%) chez des patients présentant une hypertriglycéridémie et un risque cardiovasculaire élevé, sans effet indésirable majeur sur les plaquettes, le foie ou la fonction rénale

  Mécanisme d’action

  Ces inhibiteurs agissent en se liant à l’ARN messager (ARNm) de l’ApoCIII, empêchant ainsi sa traduction en protéine. Cela entraîne une diminution de la synthèse d’ApoCIII par le foie, favorisant ainsi la dégradation des triglycérides circulants et réduisant le risque d’événements cardiovasculaires associés à l’hypertriglycéridémie.

  Autres approches en développement

  • D’autres molécules ou approches thérapeutiques visant l’inhibition d’ApoCIII sont en cours de développement, mais les deux principaux inhibiteurs actuellement étudiés ou utilisés en clinique sont le volanesorsen et l’olezarsen

  À retenir

  • Volanesorsen et olezarsen sont les deux principaux inhibiteurs d’ApoCIII, tous deux appartenant à la classe des oligonucléotides antisens.

  • Leur utilisation permet de réduire significativement les taux de triglycérides et d’ApoCIII, offrant une nouvelle option thérapeutique pour les patients à risque d’hypertriglycéridémie et de complications cardiovasculaires.

  « Volanesorsen est un oligonucléotide antisens contre l'ARNm de l'apo-CIII qui réduit fortement les concentrations de triglycérides et d'apoCIII par des voies dépendantes de l'inhibition de la production hépatique de la protéine. »

   

  SYNTHESE
  Cet article est une analyse approfondie qui  explore les populations cibles pour les nouvelles thérapies visant à réduire les triglycérides, notamment chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie légère à modérée ou sévère. Il détaille l'efficacité et le stade de développement de différentes classes de médicaments, comme les inhibiteurs d'ApoCIII et d'ANGPTL3, ainsi que les analogues de FGF-21, en soulignant leur potentiel dans la prévention des maladies cardiovasculaires athérosclérotiques et de la pancréatite aiguë. L'article aborde également le rôle de ces traitements dans la gestion de la stéatose hépatique associée aux dysfonctions métaboliques (MASH), offrant un aperçu des avancées actuelles et des perspectives futures dans ce domaine. (NotebooKLM) 
  
  

  L'essentiel  de cet article 

   

  Les nouvelles thérapies de réduction des triglycérides, notamment les inhibiteurs de l'apolipoprotéine C-III, des protéines de type angiopoïétine (ANGPTL) et les analogues du facteur de croissance des fibroblastes (FGF-21), visent à réduire les triglycérides circulants et le cholestérol résiduel. Ces médicaments pourraient prévenir la pancréatite aiguë, les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses et la stéatohépatite métabolique (MASH).

  • Populations cibles :

    • Hypertriglycéridémie légère à modérée (150-500 mg/dL) pour la prévention des maladies cardiovasculaires.
    • Hypertriglycéridémie sévère (>500 mg/dL) pour la prévention de la pancréatite aiguë.
    • Patients atteints de MASH, y compris ceux avec cirrhose.

  • Mécanismes d'action :

  • Ces médicaments augmentent l'activité de la lipoprotéine lipase, favorisant l'élimination rapide des triglycérides et des résidus lipoprotéiques.

  • Avancées :

    • Les inhibiteurs de l'apolipoprotéine C-III ont montré une réduction du risque de pancréatite aiguë.
    • Les analogues du FGF-21 réduisent la stéatose et la fibrose hépatiques.

  Ces thérapies offrent des options prometteuses pour des maladies métaboliques où les traitements actuels sont limités. Leur efficacité pour réduire le risque cardiovasculaire reste à confirmer.

  
  Commentaire

  •  Traitement actuel  en France des hyer triglycéridémie remboursé 
    * les fibrates associés à une statine, en cas d’hypertriglycéridémie sévère.
    
    Tooutes autrs molécules ne sont pas rembourées

  
  Les thérapeutique anti DYSLIPIDEMIE s'enrigissent de nouvelles molécules, une avanceé récente pour les HYPERTRIGLYSERDEMIE, enfin. Cette liste s'allonge et il va falloir fiare les bons choix au bon moment pour le bon patient. La pertinence des soins doit être notre guide thérapeutique.
  
  Attention cependant à l'escalade des coûts et donc à une médecine à deux vitesses , de en plus la réalité dans la "VRAIE VIE"
  
  Il est urgent de définir un mode d'emploi des thérapeutiques des dyslipidémies tout en scahant que la liste actuelle est loin d'être définitive !
  
  A LIRE ++++
  Article excellent de 2024
  
  Comment traiter une hypertriglycéridémie ?
  
  
  
  
  
  Les supplémentations en oméga 3 : FOCUS
  
  Les huiles de poisson (OMACOR®, YSOMEGA®), riches en acides gras oméga 3 à longues chaînes (EPA et DHA) à des doses élevées (entre 2 et 4 g/j) réduisent les TG d’environ 30 % avec des effets inconstants sur le LDLc et le HDLc selon les études. Si quelques études anciennes ont montré un effet de réduction des ECV, les études plus récentes et les méta-analyses ne le confirmaient pas. Ces traitements en sont plus remboursés actuellement en France. L’intérêt des oméga 3 dans la prévention cardiovasculaire a été relancé récemment grâce aux résultats de l’étude REDUCE-IT qui a mis en évidence une réduction de 25 % des ECV majeurs chez des patients en prévention cardiovasculaire secondaire de plus de 45 ans ou diabétique de plus de 50 ans avec au moins 1 FRCV additionnel, avec des TG entre 1.35 et 4.49 g/l et un LDLc entre 0.41 à 1.00 mg/dl sous statines, sous traitement par EPA purifié icosapent ethyl à fortes doses 4 g/ jour vs placebo. L’effet du traitement étaient toutefois indépendant de la baisse des TG (en moyenne de 20 %) (28). Les associations statine-EPA forte dose (VASCEPA®, pas encore remboursé en France) sont donc désormais privilégiées dans les recommandations internationales  par rapport aux associations statines-fibrate en cas d’HTG chez un patient traité par statine. Les recommandations actuelles de l’EAS indiquent la possibilité d’introduire par fibrates en prévention primaire si les TG restent supérieures à 2 g/l (IIb – B) et/ou un traitement par EPA fortes doses si le patient est à haut risque cardiovasculaire ou en prévention secondaire (IIa-B) (15). Les recommandations de sociétés savantes françaises de 2017 étaient de réservées les associations statine-fibrates aux sous-groupes de patients àtrès haut RCV ou en prévention secondaire avec des TG > 2 g/l et un HDLc bas sur la base des études précitées (29). Il faut également rappeler que les association statines-fibrates majorent le risque de rhabdomyolyse et d’hépatotoxicité et est contre-indiqué avec le gemfibrozil. L’association statine – fénofibrate est possible après avis spécialisé et sous surveillance étroite de la tolérance musculaire et hépatique
  
  
  Nouveaux traitements
  
  De nouveaux traitements hypotriglycéridémiants injectables plus puissants sont en cours de développement utilisant une stratégie d’ARN antisens ou siRNA dirigé contre l’APOC3 ou ANGPTL3, gène inhibiteurs de l’activité de la lipoprotéine lipase Un 1er traitement le volarnesorsen (WAYLIVRA®) est disponible pour les hyperchylomicronémies monogéniques « familiales » après passage en RCP nationale. Il réduit le risque de pancréatite aigüe, mais présente des effets secondaires nombreux, dont un risque de thrombopénie sévère. Une nouvelle génération de traitement est en cours de développement (olezarsen), bien toléré sans risque de thrombopénie, avec des essais cliniques en cours dans l’hyperchylomicronémie familiale, multifactorielle et également modérée avec des études de prévention cardiovasculaire à venir. Cette classe thérapeutique prometteuse permettra très probablement une prise en charge plus optimal des HTG modérées et majeurs l’avenir, avec toutefois des populations cibles à bien définir compte tenu de leur coût élevé 
  
  Points essentiels :
  
  - Les hypertriglycéridémies (HTG) sont une pathologie très fréquente. Elles sont souvent secondaires à d’autres pathologies notamment nutritionnelles (syndrome métabolique, obésité, diabète de type 2, éthylisme …) ou à des médicaments
  
  - Leur prise en charge est nécessaire pour limiter le risque de pancréatite aigüe et diminuer le risque cardiovasculaire
  
  - Leur prise en charge est basée en 1ère intention sur les modifications du mode de vie avec pour la cible la réduction pondérale, des glucides simples et de l’alcool
  
  - En cas d’HTG modérée (< 5 g/l), la cible lipidique prioritaire pour réduire le risque cardiovasculaire reste le LDLc avec introduction d’une statine si nécessaire.
  
  - En cas d’HTG sévère (TG > 5 g/l), un fibrate peut être utilisé en 1ère ligne - Les associations statine-fibrate ou statine-EPA peuvent être utilisé chez les patients à haut risque cardiovasculaire conservant une HTG > 2 g/l sous statine + mesures diététiques, ou en cas de dyslipidémie mixte sévère.
  
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