Agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon et risque de troubles liés à l'usage de substances chez les anciens combattants américains atteints de diabète de type 2 : étude de cohorte

Objectifs

Étudier si l'initiation d'agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) est associée à la fois à une réduction des risques d'apparition de troubles liés à l'usage d'alcool, de cannabis, de cocaïne, de nicotine, d'opioïdes et d'autres substances (TUS) chez les personnes sans antécédents de TUS (protocole 1) et à une réduction du risque d'événements cliniques indésirables liés aux TUS chez les personnes ayant un TUS préexistant (protocole 2).

Conception

Émulation de huit essais parallèles, nouveaux utilisateurs, comparateurs actifs cibles utilisant des dossiers de santé électroniques : sept essais pour chaque résultat incident de trouble lié à l'usage de substances (protocole 1) et un essai pour les résultats indésirables chez les personnes atteintes de trouble lié à l'usage de substances préexistant (protocole 2).

Contexte

Département des anciens combattants des États-Unis.

Participants 

 Parmi une population de base de 606 434 vétérans américains atteints de diabète de type 2, les participants ont été répartis aléatoirement dans l’un des deux groupes de protocole et suivis pendant une durée maximale de trois ans. L’essai 1 (essai principal) du protocole 1 incluait 524 817 patients ayant débuté un traitement par agonistes des récepteurs du GLP-1 (n = 124 001) ou par inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT-2) (n = 400 816). Le protocole 2 incluait 81 617 patients ayant débuté un traitement par agonistes des récepteurs du GLP-1 (n = 16 768) ou par inhibiteurs du SGLT-2 (n = 64 849).

Principaux critères d’évaluation

Les événements incidents comprenaient la consommation d’alcool, de cannabis, de cocaïne, de nicotine, d’opioïdes, d’autres troubles liés à l’usage de substances (TUS) et un critère composite de ces événements. Chez les participants présentant des TUS préexistants, les événements indésirables incluaient les consultations aux urgences liées aux TUS, les hospitalisations liées aux TUS, la mortalité liée aux TUS, les surdoses et les idées ou tentatives de suicide. Les rapports de risque et la différence de risque net à trois ans (DRN) pour 1 000 personnes ont été calculés à partir de modèles de survie de Cox spécifiques à la cause, pondérés par la probabilité inverse (pondérés par le ratio de mortalité standardisé).

Résultats 

Comparativement à l’instauration d’un traitement par inhibiteurs du SGLT-2, l’instauration d’un traitement par agonistes des récepteurs du GLP-1 était associée à une réduction du risque de troubles liés à la consommation : 

* d’alcool (rapport de risque : 0,82 [IC à 95 % : 0,78 à 0,85] ; différence normalisée pour 1 000 personnes : -5,57 [-6,61 à -4,53])
* de cannabis (0,86 [0,81 à 0,90] ; différence normalisée : -2,25 [-3,00 à -1,50]),
* de cocaïne (0,80 [0,72 à 0,88] ; différence normalisée : -0,97 [-1,37 à -0,57]), de nicotine (0,80 [0,74 à 0,87] ; différence normalisée : -1,64 [-2,19 à -1,09]) 
* d’opioïdes (0,75 [0,67 à 0,85] ; différence normalisée pour 1 000 personnes : -1,64 [-2,19 à -1,09]). -0,86 (-1,19 à -0,52)),
* d'autres SUD (0,87 (0,81 à 0,94), NRD -1,12 (-1,68 à -0,55)) et résultat composite de tous les incidents de SUD (0,86 (0,83 à 0,88), NRD -6,61 (-7,95 à -5,26)).

Chez les personnes présentant des troubles liés à l'usage de substances (TUS) préexistants, l'instauration d'un traitement par agonistes des récepteurs du GLP-1 était associée à une réduction du risque de consultations aux urgences liées aux TUS (0,69 [0,61 à 0,78], NRD -8,92 [-11,59 à -6,25]), d'hospitalisations liées aux TUS (0,74 [0,65 à 0,85], NRD -6,23 [-8,73 à -3,74]) et de mortalité liée aux TUS (0,50 [0,32 à 0,79], NRD -1,52 [-2,32 à -0,72]), ainsi que de surdoses (0,61 [0,42 à 0,88], NRD -1,49 [-2,43 à -0,55]) et d'idées ou tentatives de suicide (0,75 [0,67 à 0,83], NRD -9,95 [-13,14 à -0,55]). -6,77)). Les analyses de l'adhérence au traitement ont montré des résultats cohérents avec les analyses de l'initiation du traitement pour les troubles liés à l'usage de substances incidentes et les résultats indésirables chez les participants ayant des troubles liés à l'usage de substances préexistants.

Conclusions 

L’utilisation d’agonistes des récepteurs du GLP-1 était systématiquement associée à une réduction du risque de développer divers troubles liés à l’usage de substances (TUS), suggérant un large effet préventif pour plusieurs types de substances. Cette utilisation était également associée à une réduction du risque d’événements cliniques indésirables chez les personnes présentant des TUS préexistants. Ces données observationnelles suggèrent un rôle potentiel des agonistes des récepteurs du GLP-1 dans la prévention et le traitement de divers TUS, justifiant des études complémentaires.

SYNTHESIS NOTEBOOK
Cette étude de cohorte d'envergure, menée auprès de plus de 600 000 vétérans américains atteints de diabète de type 2, démontre que les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont associés à une protection significative contre les troubles liés à l'utilisation de substances. Les chercheurs ont observé une réduction des nouveaux diagnostics pour une vaste gamme de dépendances, incluant notamment l'alcool, le cannabis, la nicotine et les opioïdes, par rapport à l'usage d'autres médicaments antidiabétiques. Pour les patients souffrant déjà d'une addiction, l'initiation de ce traitement est liée à une diminution des complications cliniques graves, telles que les hospitalisations, les surdoses et la mortalité associée. Ces résultats suggèrent que ces médicaments agissent sur les circuits de la récompense dans le cerveau, offrant ainsi des perspectives prometteuses tant pour la prévention que pour le traitement des comportements addictifs. L'élégance de cette recherche réside dans sa capacité à transformer un traitement métabolique en un levier potentiel de santé.

 

• Une réduction préventive : Une baisse significative du risque de développer de nouveaux troubles liés à l'alcool, au cannabis, à la cocaïne, à la nicotine et aux opioïdes chez les patients sans antécédents de TUS.
• Une réduction des complications : Une diminution marquée des visites aux urgences, des hospitalisations, de la mortalité liée aux substances, ainsi que des surdoses et des idées ou tentatives de suicide chez les patients ayant des TUS préexistants.
• Une cohérence biologique : Les effets sont observés rapidement après l'initiation du traitement et persistent dans le temps, suggérant une action directe sur les circuits de la récompense cérébrale.

1. Protocole 1 (Prévention) : Évaluation de l'incidence des TUS chez 524 817 participants sans antécédents spécifiques de troubles liés aux substances.
2. Protocole 2 (Traitement/Harm Reduction) : Évaluation des résultats cliniques indésirables chez 81 617 participants présentant déjà un TUS au moment de l'enrôlement.

Type de trouble (SUD)	Rapport de risque (Hazard Ratio)	Différence de risque net (pour 1000 pers.)
Alcool	0,82 (IC 95% 0,78 - 0,85)	-5,57
Cannabis	0,86 (IC 95% 0,81 - 0,90)	-2,25
Cocaïne	0,80 (IC 95% 0,72 - 0,88)	-0,97
Nicotine	0,80 (IC 95% 0,74 - 0,87)	-1,64
Opioïdes	0,75 (IC 95% 0,67 - 0,85)	-0,86
Autres TUS	0,87 (IC 95% 0,81 - 0,94)	-1,12
Critère composite (Tous TUS)	0,86 (IC 95% 0,83 - 0,88)	-6,61

• Complications hospitalières : réduction des visites aux urgences (HR 0,69) et des admissions à l'hôpital (HR 0,74) liées aux TUS.
• Mortalité et surdose : réduction de 50 % de la mortalité liée aux substances (HR 0,50) et de 39 % du risque de surdose de drogue (HR 0,61).
• Santé mentale : une réduction significative des idées ou tentatives de suicide (HR 0,75), ce qui est particulièrement notable compte tenu des inquiétudes antérieures sur la sécurité psychiatrique de ces médicaments.

• L'âge et le sexe : Résultats cohérents chez les hommes et les femmes, ainsi que chez les plus de 65 ans.
• L'IMC et le contrôle glycémique : Les effets protecteurs ne dépendent pas du niveau initial d'obésité ou du taux d'HbA1c.
• Le type de molécule : La sémaglutide, la liraglutide et la dulaglutide ont toutes montré des associations favorables.

• Action sur la récompense : Les récepteurs GLP-1 sont présents dans les zones du cerveau impliquées dans le contrôle des impulsions et la signalisation de la récompense (système dopaminergique mésolimbique).
• Modulation du plaisir : Les agonistes du GLP-1 réduiraient les propriétés gratifiantes des drogues addictives.
• Rapidité d'action : La séparation précoce des courbes d'incidence suggère un mécanisme d'action rapide, ce qui concorde avec les données précliniques montrant une entrée du médicament dans le cerveau en quelques minutes.

• Échelle massive : Plus de 1,5 million de personnes-années de suivi.
• Richesse des données : Utilisation de dossiers médicaux intégrant les laboratoires, les signes vitaux et les prescriptions, incluant même les soins reçus en dehors du système VA via Medicare.
• Robustesse statistique : utilisation de modèles de pondération de probabilité inverse et d'analyses de sensibilité pour minimiser les biais de sélection et de temps immortel.

• Population spécifique : les vétérans sont majoritairement des hommes plus âgés, ce qui pourrait limiter la généralisabilité à des populations plus jeunes ou plus féminisées.
• Observationnelle : Bien que l'émulation d'essai cible soit rigoureuse, elle ne peut exclure totalement les facteurs de confusion non mesurés (statut socio-économique, interventions sur le mode de vie).
• Sous-diagnostic : Les TUS sont souvent sous-diagnostiqués dans la pratique clinique, bien que cela affecte probablement les deux groupes de traitement de manière équivalente.

1. Choix du traitement : chez les patients diabétiques présentant un risque élevé de TUS ou vivant déjà avec une addiction, le choix d'un agoniste du GLP-1 plutôt qu'un autre antidiabétique pourrait offrir un bénéfice accessoire significatif.
2. Nécessité d'essais cliniques : Ces résultats observationnels solides justifient la mise en place d'essais randomisés contrôlés pour confirmer l'efficacité de ces molécules spécifiquement pour le traitement des addictions.
3. Santé publique : L'effet sur la réduction des surdoses et des comportements suicidaires suggère un impact majeur possible sur la réduction de la mortalité évitable.