"Guérir parfois, soulager souvent, écouter toujours." Ambroise Paré
Biologics. 27 Oct 2025;19:631-649. doi: 10.2147/BTT.S500456. PMID: 41179333; PMCID: PMC12577479.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12577479/
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Action des médicaments qui augmentent ou inhibent la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). Les médicaments en rouge augmentent l'expression du récepteur LDL et de la PCSK9. Les médicaments en vert diminuent l'activité de la PCSK9 par divers mécanismes.
Abréviations : LDL, lipoprotéine de basse densité ; MTP, protéine de transfert des triglycérides microsomales ; VLDL, lipoprotéine de très basse densité.
Action de la protéine de type angiopoïétine 3 (ANGPTL3) dans le métabolisme des lipoprotéines. L'ANGPTL3 inhibe 1) la lipoprotéine lipase et 2) la lipase endothéliale. Elle peut également 3) inhiber la captation hépatique des particules de LDL et 4) stimuler la libération des particules de VLDL par le foie. L'inhibition de l'ANGPTL3 en l'absence de récepteurs LDL fonctionnels facilite la captation hépatique des particules résiduelles et des LDL via un mécanisme dépendant de la lipase endothéliale.
Abréviations : ANGPTL3, angiopoïétine-like 3 ; CM, chylomicron ; CMR, reste de chylomicron ; EL, lipase endothéliale ; HDL, lipoprotéine de haute densité ; IDL, lipoprotéine de densité intermédiaire ; LDL, lipoprotéine de basse densité ; LDLR, récepteur des lipoprotéines de basse densité ; LPL, lipoprotéine lipase ; VLDL, lipoprotéine de très basse densité.
RESUME GENERATIF
Ce document traite des thérapies basées sur des anticorps monoclonaux pour traiter l'hypercholestérolémie et réduire le risque cardiovasculaire associé.
Thérapeutiques anticorps pour l'hypercholestérolémie
Les anticorps monoclonaux (mAbs) ciblant le PCSK9 offrent de nouvelles options de traitement pour les patients souffrant d'hypercholestérolémie.
- * Les statines sont le traitement de première ligne pour l'hypercholestérolémie depuis plus de 20 ans.
- * L'ézétimibe est ajouté si les objectifs de LDL cholestérol ne sont pas atteints avec les statines.
- * Les mAbs alirocumab et évolocumab ciblent le PCSK9 et réduisent le LDL cholestérol d'environ 60%.
- * Quatre nouveaux mAbs ciblant le PCSK9 ont été approuvés en Chine récemment.
- * L'evinacumab, un inhibiteur d'ANGPTL3, est efficace pour traiter l'hypercholestérolémie familiale homozygote (FH).
Inhibiteurs de PCSK9
Les inhibiteurs de PCSK9 représentent une avancée majeure dans le traitement de l'hypercholestérolémie.
- La découverte du PCSK9 en 2003 a ouvert de nouvelles voies pour le développement de médicaments.
- Evolocumab et alirocumab sont les premiers mAbs approuvés, réduisant le LDL-cholestérol de 60%.
- Le bococizumab a été retiré du développement en raison de la formation d'anticorps antimédicaments.
- Inclisiran, un siRNA, réduit le LDL-cholestérol d'environ 50 % et est administré tous les six mois.
Détails sur les Anticorps Monoclonaux
Les mAbs ciblant le PCSK9 ont des caractéristiques et des résultats variés.
- * Évolocumab est administré à des doses de 140 mg toutes les deux semaines ou 420 mg par mois.
- * L'alirocumab est administré à des doses de 75 ou 150 mg toutes les deux semaines.
- * Tafolecimab, approuvé en 2023, montre des réductions de LDL-cholestérol allant jusqu'à 65%.
- * L'ongericimab et l'ébronucimab ont également été approuvés récemment en Chine pour traiter l'hypercholestérolémie.
Études cliniques et résultats
Les études cliniques montrent l'efficacité des mAbs dans la réduction du LDL cholestérol.
- * Les essais CREDIT ont démontré des réductions significatives du LDL cholestérol avec tafolecimab.
- * Les résultats des études sur l'ongericimab montrent des réductions de LDL-cholestérol allant jusqu'à 80,6%.
- * Les effets secondaires des mAbs sont généralement comparables à ceux des placebos, avec des réactions au site d'injection plus fréquentes.
Perspectives et développements futurs
Les traitements ciblant le PCSK9 continuent d'évoluer avec de nouvelles options thérapeutiques.
- * De nouveaux médicaments, y compris des oligonucléotides antisens et des traitements par ARN interférent, sont en développement.
- * Les mAbs sont coûteux et leur utilisation pourrait être limitée par le coût.
- * L'impact à long terme des nouveaux mAbs sur les résultats cardiovasculaires reste à établir.
Études sur l'ébronucimab
L'ébronucimab a montré une efficacité significative dans la réduction du cholestérol LDL chez les patients chinois atteints d'hypercholestérolémie primaire.
- * Une étude de phase 3 (NCT05255094) a inclus 464 patients chinois.
- * Réduction du cholestérol LDL de 59,13% avec 450 mg Q4W et 60,43% avec 150 mg Q2W par rapport au placebo (p < 0,0001).
- Les événements indésirables associés au traitement étaient principalement des réactions au site d'injection.
- * 4,9% des patients ont développé des anticorps anti-médicament (ADA) positifs.
Détails sur le recaticimab
Le recaticimab est un anticorps monoclonal humanisé contre le PCSK9, approuvé en Chine en janvier 2025, avec une demi-vie prolongée.
- * La phase 1b/2 (NCT03944109) a montré une demi-vie plasmatique de 18,6 à 27,4 jours.
- * Réduction du cholestérol LDL jusqu'à 59,51% chez les patients sous atorvastatine.
- * Les études de phase 3 REMAIN-1, REMAIN-2 et REMAIN-3 ont montré des réductions de LDL-C de 49,6%, 62,2% et 54,4% respectivement.
- * Bien toléré sur 48 semaines sans effets indésirables significatifs.
Inhibiteurs de l'ANGPTL3
Les inhibiteurs de l'ANGPTL3, comme l'evinacumab, ciblent la régulation du métabolisme lipidique et montrent des résultats prometteurs.
- * Les mutations de perte de fonction dans ANGPTL3 sont associées à des niveaux de triglycérides très bas.
- * Evinacumab a été approuvé pour le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH) avec une réduction du LDL-C de 49%.
- * D'autres inhibiteurs comme le zodasiran et le solbinsiran montrent également des effets bénéfiques sur les lipides.
Évinacumab et son efficacité
L'evinacumab est un anticorps monoclonal qui réduit efficacement le cholestérol LDL et les triglycérides chez les patients atteints de HoFH.
- * Phase 3 ELIPSE HoFH a montré une réduction de 49% du LDL-C après 24 semaines.
- * Réduction des triglycérides de 55% par rapport au placebo.
- * Bien toléré avec des effets indésirables similaires à ceux du placebo.
SHR-1918 et ses résultats
SHR-1918 est un anticorps monoclonal ciblant l'ANGPTL3, en cours de développement avec des résultats prometteurs.
- La phase 1 a montré des réductions du LDL-C de 46,5% à 49,1% et des triglycérides de 67,4% à 82,8%.
- La phase 2 a montré une réduction du LDL-C de 22% à 30% et des triglycérides de 52% à 63%.
- Une étude de phase 3 est en cours pour évaluer son efficacité chez les patients atteints de HoFH.
Autres inhibiteurs de l'ANGPTL
D'autres inhibiteurs de l'ANGPTL, comme le MAR001, montrent des résultats prometteurs dans la réduction des triglycérides.
- * MAR001 a réduit les triglycérides de 68,6% dans une étude de phase 1.
- * LY3475766 a montré des réductions de 70% des triglycérides et 35% du LDL-C dans une étude de phase 1.
- Les inhibiteurs de l'ANGPTL4, bien que prometteurs, présentent des préoccupations concernant des effets indésirables.
Conclusion sur les anticorps monoclonaux
Les anticorps monoclonaux ciblant le PCSK9 et l'ANGPTL3 offrent des options de traitement efficaces pour l'hypercholestérolémie, mais leur coût reste un obstacle.
- * Les mAbs comme l'évolocumab et l'alirocumab sont bien établis avec un bon profil de sécurité.
- * Les nouveaux mAbs comme le recaticimab et le SHR-1918 pourraient offrir des alternatives plus abordables.
- * L'evinacumab est efficace pour le HoFH, mais son coût élevé limite son utilisation.
SYNTHESE
Cet article de revue approfondie explore les thérapies établies sur les anticorps monoclonaux (mAbs) pour traiter l'hypercholestérolémie, une condition contribuant significativement aux maladies cardiovasculaires. Il commence par situer les statines et l'ézétimibe comme traitements de première ligne, soulignant leur insuffisance fréquente à atteindre les objectifs de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL). L'essentiel du texte décrit les mAbs ciblant la PCSK9 tels que l'évolocumab et l'alirocumab, établis mondialement, ainsi que de nouveaux agents récemment approuvés en Chine (tafolecimab, ongericimab, ebronucimab et recaticimab), dont certains offrent des avantages de dosage moins fréquent. Enfin, la revue examine les inhibiteurs de l'ANGPTL3, comme l'evinacumab (approuvé pour l'hypercholestérolémie familiale homozygote), et d'autres inhibiteurs en cours de développement, reconnaissant le coût élevé de ces biothérapies comme une contrainte majeure.
Tableau comparatif : Alirocumab vs Evolocumab / PERPLEXITY
Rappel sur les recommandations de l'ESC 2024 AOMI et ANTIPCSK9
L'ÉVOLOCUMAB est plus efficace que l'ALIROCUMAB dans l'artériopathie chronique oblitérante des MI donc à privilégier.
Commentaire
Les antiPCSK9 sont de plus en plus prescrits pour les affections cardiovasculaires. Il faut cependant les prescrire au moment opportun. Pour la prévention primaire CV , JAMAIS. Pour la prévention cardiovasculaire secondaire, il faut suivre les bonnes indications : intolérance vraie aux statines, impossibilité de diminuer le LDL avec une association statine forte dose et ézétimide. Dons pas de prescription d'un antiPCSK9 en première intention.
Les antiPCSK9 sont très bien tolérés, surtout avec une efficacité majeure.
Il s'agit d'une prescription encadrée.
Problème d'approvisionnement des antiPCSK9
Le point de vue du Collège national professionnel de cardiologie
"Le problème
Issus d’innovations récentes, ces traitements ont un coût élevé, pris en charge à 100 % par l’assurance maladie. Mais, depuis peu, devant l’impossibilité de trouver de nouveaux accords convenant à toutes les parties en matière de prise en charge, ces traitements sont devenus d’accès de plus en plus difficile.
En d’autres termes, l’ensemble des patients nécessitant ces traitements risque de ne plus pouvoir se les procurer prochainement, et le traitement injectable tous les 6 mois ne sera pas disponible en France, contrairement aux autres pays européens.
Pour garantir les meilleurs soins
Voilà pourquoi, vous pourriez ne plus avoir ces médicaments ou ne pas les avoir du tout. Or, ni vous-mêmes, ni les médecins ne sont responsables de cette situation, et il est démontré que ces traitements sont bénéfiques et sont bien tolérés.
Cela constitue une perte de chance pour les malades qui devraient bénéficier de ces traitements.
Cela constitue un obstacle à la mission des médecins qui ne peuvent pas proposer à leur patients les meilleurs soins.
Nous demandons donc que les responsables de cette situation réexaminent leur position au nom des valeurs de la médecine et du soin afin que les patients le justifiant puissent bénéficier de ces traitements et afin que les médecins puissent exercer pleinement leur mission.
Au nom du CNP CardioVasculaire (CNPCV),
Pr Hélène Eltchaninoff, présidente
Actuellement l'approvisionnement semble correct, plus de coups de fil de patients, c'est bon signe.
D'autres "anti-LDL" vont arriver : l'INCLISIRAN, l'acide BEMPEDOIQUE et d'autres antiPCSK9.
Cependant le coût de ces molécules est à considérer et donc les prescrire lorsque l'indication est majeure.
À consulter le FORUM ANTI-PCSK9
https://www.pcsk9forum.org/
https://www.pcsk9forum.org/education-resources/slides/
Copyright : Dr Jean-Pierre Laroche/2025