"Attendez le meilleur, prévoyez le pire, et préparez-vous à être surpris." Denis Waitley

"Le danger, ce n'est pas ce qu'on ignore, c'est ce que l'on tient pour certain et qui ne l'est pas." Mark Twain

PREAMBULE

Qu'est ce qu'un jumeau numérique ?

Jérôme Vétillard :
Jérôme Vétillard, VP Research and Development (R&D) de Qualees, explique comment les jumeaux numériques transforment la méthodologie et les pratiques sanitaires pour améliorer la prise en charge des populations.

JV Un jumeau numérique est un modèle numérique dynamique représentant un système physique, biologique ou un ensemble de processus construit à partir des données produites par ce système. Il permet de simuler le fonctionnement pour optimiser les performances sous contraintes, qu’il s’agisse d’applications industrielles, cliniques ou financières. Par exemple, il permet la maintenance prédictive d’équipements industriels ou la simulation d’une population de patients dans un essai clinique.

En résumé, le jumeau numérique est un outil de simulation sophistiqué qui anticipe le comportement d’un système réel, offrant ainsi des solutions préventives/prédictives et optimisées.

Et dans le secteur de la santé ?

J.V. : Dans la santé, les jumeaux numériques nécessitent des données de haute qualité pour représenter fidèlement le système étudié. Ils peuvent prendre plusieurs formes, comme la modélisation 3D d’une articulation pour déterminer la meilleure prothèse à implanter (incluant au-delà de la modélisation 3D, des données de biocompatibilité, de résistance des matériaux, des calculs biomécaniques…), ou la représentation moléculaire d’une macromolécule pour évaluer l’efficacité des anticorps monoclonaux pour bloquer certains récepteurs à la surface des cellules cancéreuses par exemple (tels que les anticorps anti-DLP-1). Ils optimisent également les parcours de soins des patients et pourraient améliorer la supervision clinique en temps réel, notamment dans les unités de soins intensifs (Internet des Objets médicaux, jumeaux numériques, données de santé en temps réel).

https://www.veille-acteurs-sante.fr/2024/06/11/les-jumeaux-numeriques-en-sante-une-revolution-economique-et-scientifique-benefique-pour-les-patients/

Les tests in silico, nouvelle façon de tester un médicament par ordinateur

Après les essais de médicaments in vivo et in vitro, place aux essais in silico, des tests cliniques sur ordinateur. L'idée est simple: tester numériquement une molécule avant de la vendre sur le marché, avec pour objectif de faire baisser les coûts de développement.

Les essais cliniques virtuels sont l'un des thèmes développés cette année par "Frontiers Health", l'un des principaux événements dans le monde consacré à la santé digitale et qui se déroulait jeudi en ligne à Lausanne.

Ce concept est synonyme d'espoir pour les pharmas, car développer une nouvelle molécule coûte près de 2,5 milliards de francs et les essais cliniques pèsent lourd dans la facture, notamment en raison de la difficulté à recruter des volontaires.

"Voir si le médicament est efficace"

Tester virtuellement une molécule permet ainsi de limiter ces problèmes. "On peut faire des simulations qui permettent de voir si le médicament va être efficace. On peut aussi voir qui sont les patients qui ont le plus de chances d'en bénéficier", explique Tanja Dowe, directrice du fonds d'innovation de Debiopharm.

"Grâce à ces informations, on peut mieux diriger les essais cliniques et peut-être recruter un échantillon plus petit de patients, voire ne pas développer le médicament si la modélisation montre qu'il n'est pas efficace", développe la chercheuse.

Un jumeau numérique

Concrètement, le concept est relativement simple. Avant d'être testée sur de vrais patients, la nouvelle molécule est expérimentée sur une population virtuelle, qui ne sont en réalité que de pures lignes de code. Ces dernières réagissent comme des organismes vivants à l'absorption d'un médicament.

"Ce qui est tout nouveau, c'est l'idée d'un jumeau numérique qui ferait appel à un programme de simulation qui va reproduire la façon par la quelle une personne réagirait à un stimulus, le tout numériquement", métaphorise Denise Silber, spécialiste de la santé digitale.

Les essais virtuels ne permettent toutefois pas encore de valider un nouveau médicament. Pour l'instant, ils ne constituent qu'une partie complémentaire des examens cliniques en laboratoire et sur les patients.

Cynthia Racine/jfe

https://www.rts.ch/info/sciences-tech/11747840-les-tests-in-silico-nouvelle-facon-de-tester-un-medicament-par-ordinateur.html

ININ

L'ARTICLE

Cariou B, Wang Y, Angoulvant D, Boccara F, Mahé G, Steg PG, Bechet E. In silico prediction of the lipid-lowering efficacy of the oral PCSK9 inhibitor enlicitide using a mechanistic computational model.

Prédiction in silico de l'efficacité hypolipémiante de l'enlicitide, un inhibiteur oral de PCSK9, à l'aide d'un modèle informatique mécanistique

Atherosclerosis. 2026 Feb 13;415:120682. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2026.120682. Epub ahead of print. PMID: 41702283.

DOI : 10.1016/j.atherosclerosis.2026.120682
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41702283/

Contexte et objectifs

Les agences réglementaires soutiennent de plus en plus le développement de médicaments guidé par la modélisation, notamment les modèles de pharmacologie systémique quantitative (PSQ), mais la confiance dans les prédictions issues de ces modèles pour la prise de décision reste limitée. Nous avons précédemment développé un modèle PSQ mécaniste de l’athérosclérose pour simuler les réponses du LDL-C aux traitements hypolipémiants. Ce modèle a été minutieusement calibré et validé rétrospectivement à l’aide de données publiées issues d’essais cliniques antérieurs. L’achèvement récent de deux essais de phase 3 de l’inhibiteur oral de PCSK9, l’enlicitide décanoate, CORALreef Lipids ( NCT05952856 ) et CORALreef AddOn ( NCT06450366 ), a permis une validation prospective, critère de référence pour établir la crédibilité prédictive.

Méthodes

Le modèle a été recalibré à l’aide des données PK/PD de phase 1 et des données de réponse LDL-C de phase 2b afin d’intégrer l’effet de l’enlicitide. Les prédictions pour les deux essais ont été générées et publiées, indépendamment du promoteur et avant toute diffusion des données.

Résultats

Pour CORALreef Lipids, la réduction du LDL-C prévue à la semaine 24 était de -54,5 % (IC à 95 % : -56,1 %, -53,0 %), correspondant étroitement à la réduction de 55,8 % (IC à 95 % : -60,9 %, -50,7 %) observée ultérieurement. Pour CORALreef AddOn, les réductions du LDL-C prévues à la semaine 8 étaient de -59,4 % (IC à 95 % : -65,7 %, -53,4 %) avec l’enlicitide, de -18,0 % (-20,1 %, -15,8 %) avec l’acide bempédoïque, de -24,6 % (-26,6 %, -22,7 %) avec l’ézétimibe et de -39,8 % (-42,8 %, -36,9 %) avec leur association ; la comparaison avec les résultats réels de l’essai est en attente de la publication des résultats.

Conclusions

Cette première validation prospective réussie de notre modèle mécanistique QSP, menée dans le cadre d’un vaste essai cardiovasculaire de phase 3, confirme la crédibilité du modèle. Elle soutient l’apport des essais in silico pour accélérer le développement et l’évaluation de thérapies hypolipémiantes innovantes visant à améliorer les résultats cardiovasculaires.

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Cette étude présente l’utilisation d’un modèle informatique de pharmacologie quantitative pour anticiper l’efficacité de l’enlicitide, un nouveau traitement oral contre le cholestérol. Les chercheurs ont réalisé des simulations in silico avant la publication des résultats cliniques officiels afin de tester la fiabilité de leurs algorithmes. Les prédictions concernant l'essai CORALreef Lipids se sont révélées extrêmement précises, correspondant étroitement aux réductions de LDL-C observées chez les patients réels. Ces résultats renforcent la crédibilité scientifique des essais virtuels pour accélérer le développement de thérapies cardiovasculaires innovantes. Bien que les données d'un second essai soient encore attendues pour une validation totale, cette approche démontre le potentiel du développement de médicaments assisté par ordinateur. L'objectif final est d'optimiser les processus réglementaires et d'améliorer la prise en charge des maladies athéroscléreuses.

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Expliquez-moi le fonctionnement des essais cliniques in silico pour débutants (Notebook)

Les essais cliniques in silico sont des simulations informatiques avancées qui permettent de prédire l'efficacité d'un médicament avant même d'avoir les résultats des essais cliniques réels menés sur des humains.

Leur fonctionnement repose sur une plateforme de simulation d'essais cliniques qui combine trois éléments fondamentaux.

Un modèle de la maladie : les chercheurs utilisent un modèle informatique dit "mécaniste" (comme un modèle de pharmacologie des systèmes quantitatifs ou QSP) qui reproduit la biologie et le fonctionnement de la maladie, par exemple l'athérosclérose.
Des modèles de médicaments : L'ordinateur doit comprendre comment le traitement agit. Pour cela, le modèle est d'abord "calibré" en utilisant des données préliminaires réelles (issues des phases 1 et 2 du développement du médicament).
Des populations virtuelles : Au lieu de recruter de vrais volontaires, l'ordinateur génère des milliers de patients virtuels (par exemple, jusqu'à 18 759 patients pour simuler un seul essai). Fait intéressant, dans ces simulations, chaque patient virtuel peut servir de propre point de contrôle pour évaluer l'évolution de son état.

Comment se déroule le processus d'un essai in silico ?

L'entraînement du modèle (validation rétrospective) : Le modèle est d'abord calibré et testé sur des données publiques issues d'anciens essais cliniques terminés pour s'assurer qu'il est capable de reproduire fidèlement la réalité.
La prédiction (validation prospective) : C'est le test ultime de crédibilité. Les chercheurs lancent la simulation pour un nouveau médicament et publient leurs prédictions de manière totalement indépendante, avant même que les véritables données de l'essai clinique ne soient dévoilées.
La comparaison : une fois le véritable essai clinique terminé, on compare les résultats réels avec les prédictions informatiques.

Un exemple concret de réussite : Pour tester un nouveau traitement contre le cholestérol appelé enlicitide, une simulation in silico a été réalisée pour anticiper les résultats d'un essai de phase 3 (CORALreef Lipids) L'ordinateur a prédit que le médicament ferait baisser le "mauvais" cholestérol (LDL-C) de -54,5 %. Lorsque les vrais résultats sont tombés plus tard, la baisse réelle était de -55,8 %, prouvant l'incroyable précision du modèle.

En résumé, l'objectif principal de ces essais cliniques informatiques est d'accélérer considérablement le développement et l'évaluation de thérapies innovantes (comme de nouveaux traitements pour le cœur), tout en guidant les agences réglementaires et les laboratoires dans leurs prises de décision.

Contexte et objectifs de l'étude

Le développement de médicaments s'appuie de plus en plus sur le développement de médicaments assisté par modèle (MIDD). Bien que les agences réglementaires soutiennent ces approches, la confiance dans les modèles QSP pour la prise de décision restait limitée par le manque de validations prospectives.

L'objectif central de cette recherche était de valider prospectivement un modèle mécaniste d'athérosclérose en générant des prédictions avant la publication des résultats de deux essais de phase 3 :

CORALreef Lipids (NCT05952856)
CORALreef AddOn (NCT06450366)

L'Agent Thérapeutique : L'Enlicitide

L'enlicitide décanoate est un inhibiteur oral de la protéine PCSK9, une cible clé dans la régulation du cholestérol et le traitement de l'athérosclérose.

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Approche Méthodologique

La méthodologie a reposé sur l'intégration de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) au sein d'une architecture de modélisation complexe.

Calibration du Modèle

Avant de générer des prédictions, le modèle a été recalibré en utilisant :

Les données PK/PD issues des essais de phase 1.
Les données de réponse du LDL-C issues de la phase 2b pour intégrer spécifiquement l'effet de l'enlicitide.

Simulation de Populations Virtuelles

L'étude a utilisé la plateforme jinkō pour simuler des essais cliniques où chaque patient virtuel sert de propre témoin.

Paramètre de Simulation	CORALreef Lipids	CORALreef AddOn
Nombre de patients virtuels (N)	18 759	500
Objectif principal (Endpoint)	Variation du LDL-C sur 52 semaines	Variation du LDL-C sur 8 semaines
Groupes d'étude	Enlicitide vs Placebo	Enlicitide, Ézétimibe, Acide Bempédoïque, Combinaison

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Résultats et Validation

Étude CORALreef Lipids : Une Validation Réussie

La validation prospective de l'essai CORALreef Lipids constitue le résultat le plus significatif. Les prédictions ont été publiées indépendamment du promoteur avant toute diffusion de données réelles.

Réduction prédite du LDL-C (semaine 24) : -54,5 % (IC à 95 % : -56,1 %, -53,0 %).
Réduction réelle observée : -55,8 % (IC à 95 % : -60,9 %, -50,7 %).

La proximité de ces chiffres démontre une précision exceptionnelle du modèle pour prédire l'efficacité lipidique de l'enlicitide à grande échelle.

Étude CORALreef AddOn : Prédictions en Attente

Pour l'essai CORALreef AddOn, les prédictions ont été générées pour plusieurs bras de traitement. La validation finale est en attente de la lecture complète des résultats de l'essai clinique.

Prédictions de réduction du LDL-C à 8 semaines :

Enlicitide : -59,4 % (PPI : -65,7, -53,4)
Ézétimibe (EZE) : -24,6 %
Acide Bempédoïque (BA) : -18,0 %
Combinaison (BA-EZE) : -39,8 %

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Analyse des Implications

L'étude conclut que la réussite de cette validation prospective est une étape cruciale pour l'industrie pharmaceutique.

Fiabilité du Modèle : La capacité du modèle à prédire les résultats d'un essai de phase 3 renforce sa crédibilité pour les futures étapes de développement.
Accélération du Développement : Les essais in silico permettent d'anticiper l'efficacité des traitements, optimisant ainsi les protocoles cliniques et réduisant potentiellement les délais de mise sur le marché.
Innovation Thérapeutique : L'approche QSP facilite l'évaluation de thérapies hypolipémiantes innovantes, contribuant directement à l'amélioration de la prise en charge des maladies cardiovasculaires.

Conclusion

Cette recherche établit la validité de l'utilisation de modèles de simulation de patients virtuels pour prédire l'efficacité clinique de nouveaux traitements. Le succès du modèle QSP dans le cadre de l'enlicitide ouvre la voie à une adoption plus large des essais in silico dans le cadre réglementaire et clinique.