"La connaissance n’efface pas la croyance, tout comme la raison ne supprime pas les émotions" complétée de "Si les connaissances cohabitent avec les croyances… elles sont souvent utilisées de façon sélective pour renforcer les croyances "Michel SETBON
Ballantyne CM, Gellis L, Tardif JC, Banka P, Navar AM, Asprusten EA, Scott R, Stroes ESG, Froman S, Mendizabal G, Wang F, Catapano AL. Efficacy and Safety of Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide in Adults With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A Randomized Clinical Trial.
Efficacité et innocuité de l'inhibiteur oral de PCSK9, l'enlicitide, chez les adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote : un essai clinique randomisé
JAMA. 2025 Nov 9:e2520620. doi: 10.1001/jama.2025.20620. Epub ahead of print. PMID: 41206969; PMCID: PMC12598580.
Les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse en raison de niveaux élevés à vie de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C). De nombreux patients atteints d'HeFH n'atteignent pas les objectifs de LDL-C recommandés par les directives avec les thérapies hypolipidémiantes actuellement disponibles.
Objectif
Évaluer l'efficacité du décanoate d'enlicitide (un inhibiteur oral de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9) par rapport au placebo chez les adultes atteints de HeFH nécessitant une réduction supplémentaire des niveaux de LDL-C malgré l'utilisation d'un traitement par statine.
Conception, cadre et participants
Cet essai clinique randomisé de phase 3 comprenait des personnes âgées de 18 ans ou plus atteintes de HeFH utilisant actuellement un traitement hypolipidémiant (prenant au moins une statine modérée ou de haute intensité) et un taux de LDL-C de 55 mg/dL ou plus et des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique majeure ou un niveau de LDL-C de 70 mg/dL ou plus sans antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique majeure. L'essai a été mené sur 59 sites dans 17 pays ; le premier participant a été dépisté le 8 août 2023, et la dernière visite de suivi a eu lieu le 7 avril 2025.
Interventions
Les participants ont été randomisés (2:1) à 20 mg d'enlicitide (n = 202) ou placebo (n = 101) une fois par jour pendant 52 semaines.
Principaux résultats et mesures
Le résultat primaire était le changement moyen en pourcentage du taux de LDL-C à la semaine 24. Les résultats secondaires comprenaient la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C à la semaine 52, la variation moyenne en pourcentage à la semaine 24 des niveaux de cholestérol de lipoprotéines non de haute densité (non-HDL-C) et d'apolipoprotéine B, et la variation médiane du pourcentage à la semaine 24 de la lipoprotéine(a).
Résultats
Sur les 303 participants (âge moyen, 52,4 [ET, 13,5] ans ; 51 % étaient des femmes) randomisés, 293 (96,7 %) ont terminé l'essai. Le taux moyen de LDL-C était de 119,0 mg/dL (ET, 41,0 mg/dL) au départ, tous avaient une utilisation de statine actuelle (81,5 % prenaient une statine à haute intensité) et 64,4 % prenaient de l'ézétimibe. La variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C à la semaine 24 était de -58,2 % dans le groupe enlicitide contre 2,6 % dans le groupe placebo (différence entre les groupes, -59,4 % [IC à 95 %, -65,6 % à -53,2 %] ; P < 0,001). La variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C à la semaine 52 était de -55,3 % dans le groupe enlicitide contre 8,7 % dans le groupe placebo (différence entre les groupes, -61,5 % [IC à 95 %, -69,4 % à -53,7 %] ; P < 0,001). À la semaine 24, la variation moyenne en pourcentage du niveau de non-HDL-C était de -52,3 % dans le groupe enlicide contre 2,1 % dans le groupe placebo (différence entre les groupes, -53,0 % [IC à 95 %, -58,5 % à -47,4 %] ; P < 0,001), la variation moyenne du pourcentage du taux d'apolipoprotéine B était de -48,2 % contre 1,8 %, respectivement (différence entre les groupes, -49,1 % [IC à 95 %, -54,0 % à -44,3 %] ; P < 0,001), et la variation en pourcentage médiane du niveau de lipoprotéine (a) était de -24,7 % contre -1,6 % (différence entre les groupes, -27, % [IC à 95 %, -34,3 % à -20,6 %] ; P < 0,001). L'incidence des événements indésirables, des événements indésirables graves et l'arrêt de l'étude en raison d'événements indésirables était similaire entre les groupes.
Conclusions
Chez les adultes atteints de HeFH, le traitement à l'enlicitide a été bien toléré et a réduit de manière significative les niveaux de LDL-C, d'apolipoprotéine B, de non-HDL-C et de lipoprotéine(a).
RESUME GENERATIF
Ce document présente les résultats d'un essai clinique randomisé évaluant l'efficacité et la sécurité de l'inhibiteur oral de PCSK9, l'enlicitide, chez des adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
Efficacité et sécurité de l'enlicitide
L'enlicitide, un inhibiteur oral de la PCSK9, a montré une réduction significative du cholestérol LDL chez les adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
- * Étude clinique de phase 3 avec 303 participants, dont 51% de femmes.
- * Réduction moyenne du LDL-C de -58,2% à 24 semaines dans le groupe enlicitide contre 2,6% dans le groupe placebo (différence entre les groupes : -59,4%).
- * À 52 semaines, la réduction du LDL-C était de -55,3% dans le groupe enlicitide contre 8,7% dans le groupe placebo (différence : -61,5%).
- * Les participants prenaient tous des statines, 81,5% à haute intensité, et 64,4% prenaient de l'ézétimibe.
Détails de l'étude et méthodologie
L'étude a été menée dans 59 sites à travers 17 pays, avec un suivi de 52 semaines.
- * Participants âgés de 18 ans et plus, avec un LDL-C ≥ 55 mg/dL et utilisant des statines.
- * Randomisation 2:1 pour recevoir 20 mg d'enlicitide ou un placebo.
- * Suivi des résultats à 4, 8, 16, 24, 36 et 52 semaines.
Résultats des résultats secondaires
Des réductions significatives ont été observées dans d'autres paramètres lipidiques.
- * Le non-HDL-C a diminué de -52,3% à 24 semaines dans le groupe enlicitide.
- * L'apolipoprotéine B a diminué de -48,2% dans le groupe enlicitide.
- * Lipoprotéine (a) a montré une réduction médiane de -24,7% à 24 semaines.
Sécurité et tolérance du traitement
L'enlicitide a été bien toléré avec des effets indésirables similaires au placebo.
- * 77,7% des participants dans le groupe enlicitide ont signalé au moins un effet indésirable.
- * Taux de discontinuation en raison d'effets indésirables : 2,0% pour l'enlicitide contre 3,0% pour le placebo.
- * Aucun effet indésirable grave n'a été jugé lié au traitement.
Conclusion et implications cliniques
L'enlicitide représente une option efficace pour réduire le LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
- * Les résultats soutiennent son utilisation pour atteindre les objectifs de LDL-C recommandés.
- * L'étude souligne l'importance de traiter les patients qui ne répondent pas aux thérapies actuelles.
Résultats de l'étude sur l'Enlicitide
L'étude a démontré que l'enlicitide, un inhibiteur oral de la PCSK9, réduit significativement les niveaux de LDL-C chez les adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH).
- * L'enlicitide (20 mg) a été administré à 198 participants, tandis que 96 ont reçu un placebo.
- * À 52 semaines, l'enlicitide a montré une réduction significative des niveaux de LDL-C par rapport au placebo.
- * Les résultats ont été mesurés par la méthode d'estimation de Hodges-Lehmann et le test de Wilcoxon.
Changements des niveaux de LDL-C
L'enlicitide a entraîné des changements significatifs des niveaux de LDL-C au cours de l'étude.
- * À 24 semaines, le pourcentage de changement en LDL-C était notablement plus élevé pour l'enlicitide que pour le placebo.
- * À 52 semaines, la réduction moyenne du LDL-C était de 20% pour le placebo et de 60% pour l'enlicitide.
- * Les niveaux de LDL-C de base étaient bien au-dessus des objectifs recommandés, soulignant un écart de traitement.
Événements indésirables observés
L'enlicitide a montré un profil de sécurité comparable à celui du placebo.
- * 77,7% des participants au groupe enlicitide ont signalé des événements indésirables, contre 76,2% dans le groupe placebo.
- * Les événements indésirables graves étaient rares, avec 4,5% dans le groupe enlicitide et 4,0% dans le groupe placebo.
- * Les événements indésirables les plus courants incluent la nasopharyngite (9,4%) et l'influenza (8,4%).
Limites de l'étude
L'étude présente certaines limites qui doivent être prises en compte.
- * Elle se concentre uniquement sur les participants atteints d'HeFH, ce qui limite la généralisation des résultats.
- * L'étude n'était pas conçue pour analyser les événements cardiovasculaires majeurs, qui sont actuellement évalués dans un essai en cours.
Conclusions de l'étude
L'enlicitide est bien toléré et réduit significativement les niveaux de lipides chez les patients atteints d'HeFH.
- Les réductions observées des niveaux de LDL-C, d'apolipoprotéine B, de non-HDL-C et de lipoprotéine(a) sont comparables à celles des anticorps monoclonaux contre la PCSK9.
- L'enlicitide pourrait aider davantage de patients à atteindre les objectifs de LDL-C recommandés.
SYNTHESIS/NOTEBOOKLM
Ce texte est un article de recherche décrivant un essai clinique randomisé de phase 3 évaluant l'efficacité et la sûreté de l'enlicitide, un nouvel inhibiteur oral de PCSK9. L'étude portait sur des adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH), une condition génétique associée à un risque accru de maladie cardiovasculaire. Les résultats principaux ont démontré que l'enlicitide réduisait significativement les niveaux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) à 24 et 52 semaines, avec une diminution moyenne de près de 60% par rapport au placebo. De plus, le traitement a été bien toléré, présentant un profil d'événements indésirables similaire à celui du placebo, suggérant qu'il pourrait offrir une option thérapeutique orale efficace là où les traitements injectables existants sont sous-utilisés.
Complément d'enquête
NEW ORLEANS — À l'instar des traitements injectables qui l'ont précédé, un inhibiteur PCSK9 oral à prise unique quotidienne semble entraîner une réduction significative du cholestérol LDL (LDL-C), selon de nouvelles données, un résultat qui laisse espérer une option plus simple pour atteindre les objectifs thérapeutiques. Les experts ont déclaré que cet agent oral pourrait inciter à la fois les patients et les médecins généralistes à adopter les inhibiteurs PCSK9, qui sont considérés comme largement sous-utilisés par les personnes souffrant d'hypercholestérolémie persistante.
Le traitement oral, enlicitide, « présente un potentiel significatif pour aider à combler les problèmes de gestion des lipides », a déclaré la Dre Ann Marie Navar, cardiologue au Centre médical Southwestern de l'Université du Texas à Dallas, qui a présenté les résultats lors des sessions scientifiques 2025 de l'American Heart Association.
Les anticorps monoclonaux ciblant le PCSK9 qui sont autorisés, l'évolocumab et l'alirocumab, se sont révélés remarquablement efficaces pour réduire le LDL-C par rapport aux traitements hypolipidémiants précédents, mais ils sont sous-utilisés, selon la Dre Navar. La résistance des patients aux traitements injectables explique en partie, mais pas entièrement, cette sous-utilisation, a-t-elle déclaré.
« Les médecins, en particulier ceux qui exercent en médecine générale, sont souvent réticents à prescrire des médicaments injectables », qui prennent plus de temps à prescrire car les patients doivent être convaincus de leur nécessité, puis informés sur leur administration.
Détails de l'essai
L'enlicitide, qui empêche l'enzyme PCSK9 de détruire les récepteurs hépatocytaires responsables de l'élimination du LDL de la circulation, a été testé dans le cadre d'un essai international de phase 3 contrôlé par placebo appelé CORALREEF LIPIDS.
Les 2 912 patients participant à l'essai devaient avoir des antécédents d'événement cardiovasculaire majeur (MACE), tel qu'un infarctus du myocarde (IM), et un taux de LDL-C supérieur ou égal à 55 mm Hg, ou présenter des caractéristiques, telles que le diabète, les exposant à un risque élevé de MACE et un taux de LDL-C supérieur ou égal à 70 mm Hg.
Les participants ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir 20 mg d'enlicitide ou un placebo une fois par jour en plus d'un traitement optimisé par statines (ou d'autres traitements hypolipidémiants s'ils ne toléraient pas ces médicaments). Le critère d'évaluation principal de l'essai était la variation du LDL-C à la semaine 24, et l'enlicitide a largement surpassé le placebo.
Le traitement nlicitide a été associé à une réduction du LDL-C de 57,1 % dans le groupe traité, tandis qu'une augmentation de 3 % a été observée dans le groupe placebo à la semaine 24, un résultat hautement significatif sur le plan statistique (p < 0,001), a rapporté la Dre Navar. Un problème inattendu lié à l'analyse des données de cinq patients a nécessité une nouvelle analyse a posteriori, mais celle-ci n'a pas modifié de manière significative le résultat, a-t-elle ajouté.a variation du LDL-C à la semaine 52, un critère d'évaluation secondaire, était une réduction de 50,4 % par rapport à la valeur initiale dans le groupe enlicitide et une augmentation de 4 % dans le groupe placebo (p < 0,001).
Les réductions moyennes à la semaine 24 pour les groupes enlicitide et placebo, respectivement, pour le non-HDL-C (53,7 % contre 2,6 %), l'apolipoprotéine B (49,6 % contre 2,9 %) et la lipoprotéine (a) (29,0 % contre 0 %) étaient toutes hautement significatives (p < 0,001).
Selon les chercheurs, la proportion de patients ayant atteint l'objectif thérapeutique à la semaine 24, défini comme un taux de LDL-C inférieur à 55 mg/dL avec une réduction d'au moins 50 % du LDL-C par rapport à la valeur initiale, était de 67,5 % dans le groupe enlicitide et de 1,2 % dans le groupe placebo.
Aucun signal de sécurité.
Pour l'enlicitide et le placebo, respectivement, la proportion de patients ayant présenté au moins un événement indésirable (64,3 % contre 62,1 %), un événement indésirable grave (9,9 % contre 12 %) ou un événement indésirable conduisant à l'arrêt du traitement (3,1 % contre 4,1 %) était comparable.
La comparaison de la réduction des lipides entre l'enlicitide (1x/j) dans l'étude CORALREEF LIPIDS et les doses standard d'évolocumab (140 mg injectés toutes les 2 semaines ou 420 mg injectés toutes les 4 semaines) ou d'alirocumab (75 mg injectés toutes les 2 semaines) telles que rapportées dans les essais publiés semblaient remarquablement similaires pour le LDL-C, l'ApoB et la Lp(a). Les différences pour chacune de ces valeurs n'ont pas dépassé 3 %, sans qu'il y ait de tendance à un bénéfice plus ou moins important pour un agent par rapport à un autre pour les trois valeurs, a rapporté la Dre Navar.
Par rapport aux données publiées concernant l'inclisiran, une petite molécule d'ARN interférent (siRNA) qui inhibe la production de l'enzyme PCSK9, les données ont montré que la réduction des lipides pour le LDL-C, le non-HDL-C, l'ApoB et la Lp(a) était environ 10 % plus importante pour chaque sous-fraction avec l'enlicitide et les deux inhibiteurs injectables de la PCSK9.
Le Dr Donald M. Lloyd-Jones, chef du département de médecine préventive et d'épidémiologie à la faculté de médecine de l'université de Boston, présent à l'AHA, a qualifié l'étude de bien menée et a convenu que l'enlicitide « semble être un substitut oral très prometteur » pour réduire le LDL-C ainsi que les autres sous-fractions lipidiques athérogènes évaluées.
Toutefois, malgré la réduction proportionnelle constante des MACE par rapport au LDL-C dans tous les principaux essais sur les hypolipidémiants, le Dr Lloyd-Jones a déclaré qu'une étude plus longue axée sur les événements CV serait rassurante pour confirmer l'efficacité et la sécurité.
Le coût était initialement un problème pour les inhibiteurs PCSK9 injectables, a reconnu la Dre Navar mais elle a indiqué que cet obstacle à la prescription était désormais moins fréquent. « Les maladies cardiaques sont également coûteuses », a-t-elle précisé, en soulignant l'hospitalisation, les procédures, les traitements et les autres ressources nécessaires pour gérer les événements cardiovasculaires, l'insuffisance cardiaque et l'invalidité qui en résultent.
Cet article a été publié initialement sur Medscape.com.
Liens d'intérêts
L'essai CORALREEF Lipids a reçu un financement de Merck Sharp & Dohme.
La Dre Navar a déclaré avoir des liens financiers avec Merck Sharp & Dohme, Amgen, Arrowhead, Bayer, Esperion, Janssen, Eli Lilly, New Amsterdam, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche et Silence Therapeutics. Le Dr Lloyd-Jones n'a déclaré aucun lien financier pertinent.
Commentaire
La première étude était limitée à l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote , cette deuxième étude ouvre potentiellement une voie plus large. En effet, les participants à l'essai devaient avoir des antécédents d'événement cardiovasculaire majeur (MACE), tel qu'un infarctus du myocarde (IM), et un taux de LDL-C supérieur ou égal à 55 mm Hg. Ils pouvaient également présenter des caractéristiques, telles que le diabète, les exposant à un risque élevé de MACE et un taux de LDL-C supérieur ou égal à 70 mm Hg. Reste maintenant le passage dans la VRAIE VIE et surtout le cout de cette nouvelle molécule. Les 2 anti-PCSK9 actuels sont couteux, de plus problème d'approvisionnement pour les patients (problème pur de business). Alors attendons , mais l' enlicitide nous ouvre des perspectives majeures pour les patients.
