"Les gens ont oublié comment raconter une histoire. Les histoires n'ont plus de milieu ni de fin. Ils ont généralement un début qui ne cesse jamais de commencer." ....ou de recoammencer , d'après Steven Spielberg
COVID-19 and venous thromboembolism: A narrative review,Dana E. Angelini MD, Scott Kaatz DO, MSc, FACP, SFHM, Rachel P. Rosovsky MD, MPH, Rebecca L. Zon MD, Shreejith Pillai MD, William E. Robertson DHSc, NRP, Pavania Elavalakanar BSc, MSc, Rushad Patell MD, Alok Khorana MD, FACP, FASCO,Res Pract Thromb Haemost. 2022; 6:e12666. doi:10.1002/rth2.12666
COVID-19 et MTEV : revue , libre d'accès
Points importants
- La Covid-19 (coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère ) est associé à un risque accru de thrombi sanguins.
- La cause de la thrombose dans le cadre de l'infection au COVID-19 est complexe.
- Le dépistage et le bilan des complications thrombotiques incombent en grande partie aux médecins traitants.
- Les données concernant la prévention et le traitement optimaux des thromboses évoluent tégulièrement
Une méta-analyse de 21 études qui incluaient près de 2000 patients atteints de COVID-19 a rapporté que la prévalence moyenne pondérée (WMP) de la MTEV était de 31,3 %, avec des résultats similaires observés chez les patients en soins intensifs (WMP, 32,7 %) et chez ceux qui ont reçu la norme Prophylaxie de la MTEV (WMP, 23,9 %). Le WMP de MTEV était de 37,1 % dans les études qui utilisaient un dépistage de routine de la TVP, tandis que le WMP de VTE était de 29,4 % dans les études qui effectuaient une imagerie diagnostique uniquement sur la base d'une suspicion clinique. De même, une méta-analyse rapportée par Hasan et al 9 a rapporté une prévalence de MTEV de 31 % chez les patients atteints de COVID-19 nécessitant un niveau de soins en soins intensifs, malgré l'utilisation d'anticoagulation prophylactique ou thérapeutique.
Les caractéristiques cliniques
Le registre RIETE a analysé les caractéristiques cliniques et les résultats de 455 patients atteints de COVID-19 qui ont eu une MTEV lors de leur admission à l'hôpital. Dans ce registre, les hommes représentaient 71 % de la population et l'âge médian était de 65 ans. La grande majorité des événements étaient des EP (83 %), tandis que 17 % avaient une TVP isolée. Au moment du diagnostic de MTEV, 88 % recevaient une prophylaxie pharmacologique de la MTEV. Le taux de mortalité était de 12 % dans les 10 jours et 2,9 % des patients avaient un événement hémorragique majeur.
Il a été constaté que les anomalies de laboratoire hématologiques et inflammatoires étaient en corrélation avec la gravité de la maladie chez les patients atteints de COVID-19. Plus précisément, des élévations du fibrinogène, du produit de dégradation du fibrinogène, de la protéine C-réactive (CRP), de l'interleukine-6 (IL-6), de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR) et des D-dimères se sont avérées associées à une gravité accrue de la maladie. La thrombocytopénie et la lymphopénie sévères ont également été associées à de moins bons résultats, à la fois indépendamment et dans le cadre d'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). L'obtention de ces paramètres cliniques peut fournir des informations supplémentaires pour la prédiction de la MTEV ainsi que pourle pronostic global.
Nette prédominance des embolies pulmonaires au décours de la Covid-19, importance des données biologies, hématologiques et inflammatoire.
La physiopathologie
État prothrombotique de l'infection au COVID-19. La pathogenèse de l'état d'hypercoagulabilité de l'infection au COVID-19 est décrite ci-dessus. En bas à gauche : l'infection au COVID-19 peut entraîner une réponse immunitaire robuste avec la sécrétion résultante de cytokines (telles que l'interleukine-6 [IL-6]), d'anticorps antiphospholipides (APLA) et de pièges extracellulaires de neutrophiles (NETosis). En bas à droite : l'infection au COVID-19 entraîne également une activation du complément en plus du dysfonctionnement endothélial et des lésions organiques qui augmentent les molécules procoagulantes telles que le facteur von Willebrand et le facteur VIII. En haut à gauche : Des lésions hépatiques peuvent survenir en raison d'une endothéliopathie, ce qui entraîne une augmentation globale des marqueurs inflammatoires tels que le fibrinogène, la CRP (C Reactive Protein) et la thrombopoïétine (TPO). En haut à droite
Les patients hospitalisés atteints de COVID-19 partagent de nombreux facteurs de risque de la MTEV en tant que patients hospitalisés traditionnels, notamment l'âge avancé, l'obésité, le niveau de soins en USI et l'immobilité. Cependant, en plus de ces facteurs de risque bien établis de MTEV, une infection grave par le SRAS-CoV-2 est associée à une coagulopathie et à un risque accru inhérent de complications thromboembolique.
On pense que COVID-19 favorise la coagulation par plusieurs mécanismes. Le virus interagit avec le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sur les cellules endothéliales, ce qui peut provoquer une inflammation endothéliale sévère avec un déplacement résultant vers un état procoagulant avec coagulopathie microvasculaire . On pense que la réponse inflammatoire robuste joue un rôle principal dans la coagulopathie induite par le COVID-19 par plusieurs mécanismes.
Biomarqueus prédictifs de MTEV
Avec les risques connus de thromboses micro- et macrovasculaires, il y a eu de nombreuses tentatives pour identifier des biomarqueurs prédictifs de MTEV chez les patients atteints de COVID-19. Le premier rapport mentionné précédemment de Cui a rapporté que la MVTE était associée à un nombre inférieur de lymphocytes, à un temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) plus long et à une quantification plus élevée des D-dimères. Les D-dimères quantitatifs ont été l'un des premiers biomarqueurs étudiés chez les patients atteints de COVID-19. Une étude rétrospective multicentrique rapportée par Al-Samkari et al a quantifié que les D-dimères> 2500 avaient un OR ajusté de 6,79 pour développer une thrombose. Les biomarqueurs supplémentaires prédictifs de la MTEV dans cette étude comprenaient la numération plaquettaire > 450 × 10 9/L (OR ajusté, 3,56), CRP > 100 mg/L (OR ajusté, 2,71) et VS > 40 mm/h (OR ajusté, 2,64). Cependant, cette étude a également rapporté que les D-dimères étaient associés à une augmentation des saignements (OR ajusté, 3,56). Une autre étude a révélé que le sexe masculin, une CRP élevée à l'admission et une numération plaquettaire élevée à l'admission étaient associés au risque de MTEV dans une analyse univariée, bien que seul le sexe masculin ait continué à montrer des prédictions dans l'analyse multivariée. On sait que les hommes courent un risque accru de MTEV récurrente par rapport aux femmes, mais le risque d'une première TEV est similaire chez les deux sexes. On postule que les hommes sont plus à risque que les femmes lorsqu'ils sont hospitalisés pour le COVID-19, car les personnes hospitalisées lors des premières vagues de la pandémie étaient généralement des personnes âgées, ce qui supprime les facteurs de risque traditionnels de MTEV chez les femmes, tels que la contraception orale et la grossesse.
Le moment et le type de dosage des D-dimères sont des considérations importantes lors de l'application de ces résultats à la pratique clinique.
Les stratégies de prophylaxie de la MTEV
Le tablkeau suivant illustre les questions sans réponses sur la mTEV et les essais en cours
Données émergentes pour répondre aux questions cliniques concernant l'infection au COVID-19 et le risque de tMTEV. NCT04780295 : Registre COVID-19 sur les complications de la thrombose (CORE-THROMB). NCT04535128 : Registre COVID-19 pour évaluer la fréquence, les facteurs de risque, la gestion et les résultats des complications thromboemboliques artérielles et veineuses (CORONA-VTE-NET). NCT04505774 : Accélération des interventions thérapeutiques COVID-19 et des vaccins 4 AIGU (ACTIV-4A). NCT04646655 : Énoxaparine à doses prophylactiques ou thérapeutiques dans le COVID-19 (EMOS-COVID). NCT04409834 : Prévention des événements thrombotiques artério-veineux chez les patients COVID-19 gravement malades (COVID-PACT). NCT04344756 : Évaluation de l'efficacité et de l'innocuité de l'anticoagulation chez les patients infectés par le COVID-19, nichée dans la cohorte Corimmuno-19 (CORIMMUNO-COAG). NCT04377997 : Sécurité et efficacité de l'anticoagulation thérapeutique sur les résultats cliniques chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19. NCT04512079 : Stratégie d'anticoagulation FREEDOM COVID-19 (FREEDOM COVID). NCT04406389 : Anticoagulation chez les patients gravement malades atteints de COVID-19 (l'essai IMPACT). NCT04865913 : Surveillance virtuelle de la thrombose veineuse dans le COVID (VVIRTUOSO). NCT04662684 : Patients hospitalisés médicalement malades pour la prophylaxie prolongée de la thrombose COVID-19 avec traitement au rivaroxaban : l'essai MICHELLE. NCT04650087 : Essais de prévention de la thrombose COVID-19 : Thromboprophylaxie post-hospitalière. NCT04508439 : Effet de l'utilisation d'un traitement anticoagulant pendant l'hospitalisation et la sortie chez les patients infectés par le COVID-19. NCT04542408 : Hambourg Edoxaban pour l'anticoagulation dans l'étude COVID-19 (HERO-19). NCT04367831 : Anticoagulation à dose intermédiaire ou prophylactique pour la thromboembolie veineuse ou artérielle dans le COVID-19 sévère : un essai de sélection randomisé par grappes (IMPROVE-COVID). NCT04409834 : Prévention des événements thrombotiques artério-veineux chez les patients COVID-19 gravement malades (COVID-PACT). NCT04829552 : Anticoagulation à dose prophylactique vs thérapeutique dans l'infection au COVID-19 au moment de l'admission dans les unités de soins intensifs. Veuillez noter que cette liste ne se veut pas exhaustive, mais illustre plutôt le grand nombre d'études menées dans chacun des domaines d'intérêt. USI, unité de soins intensifs ; SRAS-CoV-2, coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère ; MTEV, thromboembolie veineuse Prévention des événements thrombotiques artério-veineux chez les patients COVID-19 gravement malades (COVID-PACT). NCT04829552 : Anticoagulation à dose prophylactique vs thérapeutique dans l'infection au COVID-19 au moment de l'admission dans les unités de soins intensifs. Veuillez noter que cette liste ne se veut pas exhaustive, mais illustre plutôt le grand nombre d'études menées dans chacun des domaines d'intérêt. USI, unité de soins intensifs ; SRAS-CoV-2, coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère ; MTEV, thromboembolie veineuse Prévention des événements thrombotiques artério-veineux chez les patients COVID-19 gravement malades (COVID-PACT). NCT04829552 : Anticoagulation à dose prophylactique vs thérapeutique dans l'infection au COVID-19 au moment de l'admission dans les unités de soins intensifs. Veuillez noter que cette liste ne se veut pas exhaustive, mais illustre plutôt le grand nombre d'études menées dans chacun des domaines d'intérêt. USI, unité de soins intensifs ; SRAS-CoV-2, coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère ; MTEV, thromboembolie veineuse coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère ; TMEV, thromboembolie veineuse coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère ; MTEV, thromboembolie veineuseLes questions en suspend :
- Extension de la prévention de la MTEV ?
- Meilleure approche thérapeutique de la thrombose artérielle ?
- Anticoagulation à dose thérapeutique en réanimation ?
- Tests prédictifs du risque hémorragique ?
Traitement de la MTEV au décours de la COVID-19
Les patients atteints de COVID-19 avec une MTEV confirmée ou une forte suspicion de MTEV doivent être traités avec une anticoagulation à dose thérapeutique Actuellement, il n'existe aucun essai randomisé explorant l'efficacité thérapeutique de différents agents, la posologie, la durée, l'innocuité ou les risques de saignement chez ces patients. Les protocoles de traitement actuels pour la prise en charge de la MTEV chez les patients atteints de COVID-19 sont principalement extrapolés à partir de la prise en charge préexistante de la MTEV fondée sur des preuves chez les patients sans COVID. L'anticoagulation thérapeutique par héparine non fractionnée (HNF), HBPM, anticoagulants oraux directs (AOD) ou antagonistes de la vitamine K (p. ex. warfarine) reste la base du traitement. Étant donné que la coexistence de COVID-19 et d'EP, deux maladies potentiellement mortelles, chez le même patient présente un défi unique, l'équipe nationale d'intervention en cas d'embolie pulmonaire a récemment publié un document de position qui aborde spécifiquement les problèmes liés au diagnostic et à la gestion de l'EP chez les patients avec la COVID-19
- Choix de l'anticoagulant lors de l'hospitalisation
- Choix de l'anticoagulant à la sortie
Au moment de la sortie, les cliniciens doivent réévaluer le choix de l'anticoagulant à prescrire pour le traitement ambulatoire. Les options disponibles sont les HBPM, les AOD et les antagonistes de la vitamine K. Les AOD sont l'anticoagulant préféré selon les recocommandations.
- Utilisation d'agents thrombolytiques chez les patients atteints de COVID-19
Globalement, l'utilisation de ces thérapies fibrinolytiques doit être réservée aux indications actuelles établies comme chez les patients sans COVID
- Durée de l'anticoagulation
La MTEV associée au COVID-19 doit être traitée pendant au moins 3 mois.S'il n'y a pas de facteurs de risque permanents, il semble raisonnable de classer ce type de MTEV comme provoqué par un facteur de risque fort transitoire et d'arrêter le traitement à 3 mois, conformément aux recommandations prépandémiques
Questions sans réponses, directions futures
Plusieurs questions dans le domaine de la TMEV liée au COVID-19 restent sans réponse, et il existe un besoin urgent de données de haute qualité. Les principales questions qui restent sans réponse incluent :
* Quels sont les modèles d'évaluation des risques appropriés pour estimer le risque de MTEV et de saignement chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 ?
* Les praticiens devraient-ils utiliser des doses plus élevées d'anticoagulation prophylactique chez certains patients atteints de COVID-19 ?
* Quelle est l'approche optimale pour les patients sous anticoagulation à pleine dose qui sont admis aux soins intensifs pendant leur hospitalisation ?
* Quel est le rôle de la prophylaxie prolongée de la MTEV ?
* Quelle est la meilleure approche pour gérer la thrombose artérielle dans le cadre d'une infection par le SRAS-CoV-2 ?
Des registres en cours tels que CORONA VTE NET, CORE-THROMBOSIS, VVIRTUOSO, CORE 19 et d'autres études de cohorte multicentriques ont été développés pour étudier l'épidémiologie, les facteurs de risque, la prévention, la prise en charge et les résultats thromboemboliques chez les patients atteints de COVID-19.
Parallèlement à ces registres, il y a eu un intérêt intense et une explosion d'essais randomisés pour répondre à certaines de ces questions cliniques importantes et encore sans réponse
Conclusion
La pandémie de COVID-19 a touché des centaines de millions de personnes dans le monde, et on sait que l'infection par le SRAS-CoV-2 est associée à une coagulopathie et à un risque accru de MTEV. La physiopathologie de la thrombose chez les patients gravement malades atteints de COVID-19 est probablement multifactorielle en raison d'une réponse immuno-inflammatoire intense, d'une lésion endothéliale et d'une thrombose microvasculaire.
Dans le monde entier, la communauté médicale a travaillé sans relâche pour améliorer la prédiction, l'approche diagnostique, la prévention et le traitement de la MTEV chez ces patients. Malgré ces efforts, les outils optimaux de prédiction de la MTEV, la thromboprophylaxie et les stratégies de traitement ne sont toujours pas clairs.
De nombreuses études prospectives bien conçues sont en cours pour optimiser notre approche clinique de ces patients compte tenu de la recrudescence récente des cas de COVID-19,
Depuis Mars 2020, début de la pandélmie, la médecine a réalisé des prouesses incroyablesd ; le génome du virus a été rapidement mis en évidence; le développement des vaccins a té très rapides aves des résutats excellents. Tout n'est pas encore parfait et l'erradication du virus et de ses mutanst semble impossible . Par contre vivre avec le virus dans un contexte de vaccination compléte du plus grnad nombre est possible. Une vaccination annuelle comme la grippe reste primordiabel. Il faut s'habituer à vivre avec les mesures barrières et le masque. Pour combiune de temps ? Un certain temps. La MTEV a fait la une de cette pandémie. Les embolies pulmonaires sonst au devant de la scène. Si l'anticoagulantion de la MTEV ne poise pas trops de problèmes , la prévention fait toujours l'objet de nouvelles études.
En fait le point d'interrogation concerne les patients hospitaliése avec une forme grave mais ne nécessitant pas de réanimation. Trois type de préventions sont étudiées par les HBPM : la dose préventive classique, le dose intermédiaire et la dose thérapeutique. La difficulté réside dans les critères de gravités de cette population, les atcds, les critères de morbidité associée. Dans toutes les autres situation la prévention de la MTEV doit être classique , dose préventive.
Voici des dernières recommandations sur cette thématique du NIH, 22/02/2022 , in extenso
https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antithrombotic-therapy/
Traitement anticoagulant et antiplaquettaire chronique
- Le groupe d'experts sur les directives de traitement de la COVID-19 (le groupe) recommande aux patients qui reçoivent des traitements anticoagulants ou antiplaquettaires pour des affections sous-jacentes de continuer à prendre ces médicaments après avoir reçu un diagnostic de COVID-19 (AIII) .
Dépistage et évaluation de la MTEV
- Il n'y a actuellement pas suffisamment de preuves pour recommander pour ou contre le dépistage systématique de la thrombose veineuse profonde chez les patients atteints de COVID-19 qui ne présentent pas de signes ou de symptômes de MTEV quel que soit l'état de leurs marqueurs de coagulation.
- Pour les patients hospitalisés atteints de COVID-19 qui présentent une détérioration rapide de la fonction pulmonaire, cardiaque ou neurologique ou une perte soudaine et localisée de perfusion périphérique, le comité recommande d'évaluer les patients pour meur risque de MTEV (AIII)
Traitement anticoagulant de la thrombose
- Le comité recommande que, lorsque l'imagerie diagnostique n'est pas possible, les patients atteints de COVID-19 qui subissent un événement thromboembolique incident ou qui sont fortement suspectés d'avoir une maladie thromboembolique soient pris en charge par une anticoagulation thérapeutique (AIII) .
- Le comité recommande que les patients atteints de COVID-19 qui nécessitent une oxygénation par membrane extracorporelle ou une thérapie de remplacement rénal continue ou qui présentent une thrombose liée à des cathéters ou à des filtres extracorporels soient traités avec un traitement antithrombotique conformément aux protocoles institutionnels standard pour ceux qui ne sont pas atteints de COVID-19 (AIII) .
Thérapie antithrombotique pour les patients non hospitalisés sans preuve de thromboembolie veineuse
Thérapie antithrombotique pour les adultes hospitalisés non enceintes sans signe de thromboembolie veineuse
Pour les adultes qui ont besoin d'oxygène à faible débit et qui n'ont pas besoin de soins au niveau de l'unité de soins intensifs :
Pour les adultes nécessitant des soins de niveau USI, y compris ceux recevant de l'oxygène à haut débit :
Enfants hospitalisés
Considérations particulières pendant la grossesse et l'allaitement
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| Note des recommandations : A = Fort ; B = Modéré ; C = Évaluation facultative des preuves : I = Un ou plusieurs essais randomisés sans limitations majeures ; IIa = Autres essais randomisés ou analyses de sous-groupes d'essais randomisés ; IIb = essais non randomisés ou études de cohorte observationnelles ; III = Avis d'expert |
Association entre le COVID-19 et la MTEV
Le COVID-19 a été associé à une inflammation et à un état prothrombotique, avec une augmentation des niveaux de fibrine, de produits de dégradation de la fibrine, de fibrinogène et de D-dimères. Dans certaines études, des élévations de ces marqueurs ont été associées à de moins bons résultats cliniques.
Des études ont rapporté des incidences variables de la mTEVchez les patients atteints de COVID-19. Une méta-analyse d'études portant sur des patients hospitalisés atteints de COVID-19 traités par prophylaxie de la MTEV a révélé une prévalence globale de la MTEV de 14,1 % (IC à 95 %, 11,6 à 16,9). La prévalence de la MTEV était plus élevée dans les études qui utilisaient le dépistage par ultrasons (40,3 % ; IC à 95 %, 27,0 à 54,3) que dans les études qui ne l'utilisaient pas (9,5 % ; IC à 95 %, 7,5 à 11,7). Dans les essais contrôlés randomisés menés avant la pandémie, l'incidence de la TMEV chez les patients hospitalisés sans COVID-19 qui ont reçu une prophylaxie de la MTEV variait de 0,3 % à 1 % pour la MTEV symptomatique et de 2,8 % à 5,6 % pour l'ensemble de la MTEV.L'incidence de MTEV dans des essais randomisés chez des patients gravement malades sans COVID-19 qui ont reçu une dose prophylactique d'anticoagulants variait de 5 % à 16 %, et une étude de cohorte prospective de patients gravement malades atteints de septicémie a rapporté une incidence de MTEV de 37 %. 9-12
Des lignes directrices sur la coagulopathie et la prévention et la prise en charge de la MTEV chez les patients atteints de COVID-19 ont été publiées par plusieurs organisations, dont l'American College of Chest Physicians, American Society of Hematology, Anticoagulation Forum, International Society on Thrombosis and Haemostasis, Société italienne pour l'hémostase et la thrombose, Institut national pour l'excellence de la santé et des soins (NICE), et Royal College of Physicians.
Les lignes directrices référencées ci-dessus conviennent que les patientes hospitalisées non enceintes atteintes de COVID-19 doivent recevoir, au minimum, une dose prophylactique d'anticoagulation pour prévenir la MTEV. La recommandation de la ligne directrice du NICE stipule : « Envisagez une dose de traitement d'une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pour les jeunes et les adultes atteints de COVID-19 qui ont besoin d'oxygène à faible débit et qui n'ont pas de risque accru de saignement. Les résultats des essais cliniques qui évaluent l'innocuité et l'efficacité de différentes doses et stratégies d'anticoagulants ont fourni des informations supplémentaires sur les stratégies antithrombotiques pour les patients atteints de COVID-19."
Traitement anticoagulant ou antiplaquettaire chronique
Les patients ambulatoires atteints de COVID-19 qui reçoivent de la warfarine et qui sont isolés et incapables de bénéficier d'une surveillance du rapport normalisé international peuvent être candidats pour passer à un traitement anticoagulant oral direct . Les patients porteurs d'une valve cardiaque mécanique, d'un dispositif d'assistance ventriculaire, d'une fibrillation auriculaire valvulaire ou d'un syndrome des anticorps antiphospholipides ou qui allaitent ne doivent pas interrompre le traitement par la warfarine (AIII) . Le groupe d'experts sur les directives de traitement de la COVID-19 (le groupe) recommande que les patients hospitalisés atteints de la COVID-19 qui reçoivent un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire pour des affections médicales sous-jacentes continuent ce traitement à moins qu'un saignement important ne se développe ou que d'autres contre-indications ne soient présentes (AIII) .
Dépistage et évaluation de la thromboembolie veineuse
Les directives de TEV pour les patients sans COVID-19 ont déconseillé les échographies de dépistage de routine chez les patients gravement malades car aucune étude n'a montré que cette stratégie réduisait le taux de complications thromboemboliques symptomatiques ultérieures. 20 Bien que l'incidence des événements thromboemboliques, en particulier les embolies pulmonaires, puisse être élevée chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19, aucune donnée publiée ne démontre l'utilité clinique de l'utilisation de l'échographie des membres inférieurs comme surveillance de routine de la thrombose veineuse profonde dans cette population.
- Il n'y a actuellement pas suffisamment de preuves pour recommander pour ou contre le dépistage systématique de la thrombose veineuse profonde chez les patients atteints de COVID-19 qui ne présentent pas de signes ou de symptômes de TEV, quel que soit l'état de leurs marqueurs de coagulation.
- Pour les patients hospitalisés atteints de COVID-19 qui présentent une détérioration rapide de la fonction pulmonaire, cardiaque ou neurologique ou une perte soudaine et localisée de perfusion périphérique, le comité recommande d'évaluer les patients pour une maladie thromboembolique (AIII) .
Gestion du traitement antithrombotique chez les patients atteints de COVID-19
Le comité recommande que, lorsque l'imagerie diagnostique n'est pas possible, les patients atteints de COVID-19 qui subissent un événement thromboembolique incident ou qui sont fortement suspectés d'avoir une MTEV soient pris en charge par une anticoagulation thérapeutique (AIII) .
Le comité recommande que les patients atteints de COVID-19 qui nécessitent une oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) ou une thérapie de remplacement rénal continue ou qui ont une thrombose liée à des cathéters ou à des filtres extracorporels soient traités avec un traitement antithrombotique conformément aux protocoles institutionnels standard pour ceux qui ne sont pas atteints de COVID-19 ( AIII) .
Sélection des médicaments anticoagulants ou antiplaquettaires
Chaque fois qu'un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire est utilisé, les interactions médicamenteuses potentielles avec d'autres médicaments concomitants doivent être prises en compte. L'Université de Liverpool a rassemblé une liste d' interactions médicamenteuses . Chez les patients hospitalisés et gravement malades, l'HBPM ou l'héparine non fractionnée (HNF) est préférée aux anticoagulants oraux, car ces 2 types d'héparine ont des demi-vies plus courtes et l'effet peut être inversé rapidement, peuvent être administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée et contiennent moins de médicaments. -interactions médicamenteuses (AIII) .
Prise en charge des patients non hospitalisés
L'essai randomisé contrôlé par placebo ACTIV-4b a évalué l'efficacité de l'aspirine par rapport à des doses prophylactiques (2,5 mg) ou thérapeutiques (5 mg) d'apixaban pour prévenir les événements thromboemboliques, l'hospitalisation et la mortalité chez les patients externes de plus de 40 ans atteints de COVID-19. L'essai a été arrêté en juin 2021 en raison d'un faible taux d'événements (1 patient chacun dans les bras placebo, aspirine et apixaban 2,5 mg et 2 patients dans le bras apixaban 5 mg) après randomisation de 657 patients ambulatoires symptomatiques. Le délai médian entre la randomisation et le traitement de l'étude était de 3 jours, et 22 participants ont été hospitalisés pour COVID-19 avant le début du médicament à l'étude. 21 On ne sait pas si des patients avec des événements antérieurs de MTEV ou des thrombophilies héréditaires ont été inclus dans cet essai. Pour les patients non hospitalisés atteints de COVID-19, le comitérecommande de ne pas utiliser d'anticoagulants et de thérapie antiplaquettaire pour la prévention de la TMEV ou de la thrombose artérielle à moins que le patient ait d'autres indications pour la thérapie ou participe à un essai clinique (AIIa) .
Prise en charge des patients hospitalisés
Plusieurs études ont évalué les risques et les bénéfices des doses prophylactiques et thérapeutiques d'anticoagulants chez les patients atteints de COVID-19. Des études observationnelles et des essais cliniques ont examiné les effets de l'anticoagulation sur la mortalité, la progression du COVID-19, la thrombose et les saignements. Certaines de ces études sont décrites ci-dessous (visitez ClinicalTrials.gov pour une liste actuelle des essais). Les études observationnelles sont incluses ici uniquement lorsque les preuves issues d'essais cliniques ne sont pas disponibles.
Dose prophylactique d'anticoagulation versus absence d'anticoagulation - cohorte d'observation
Une étude observationnelle de 4 297 vétérans hospitalisés avec COVID-19 a évalué le bénéfice de l'anticoagulation prophylactique. Une dose prophylactique d'anticoagulation a été administrée à 3 627 patients atteints de COVID-19 dans les 24 heures suivant leur admission à l'hôpital. Une analyse pondérée par la probabilité inverse du traitement a montré une mortalité cumulée à 30 jours de 14 % chez les anciens combattants ayant reçu une anticoagulation prophylactique et de 19 % chez les patients qui n'ont pas été traités par anticoagulation (HR 0,73 ; IC à 95 %, 0,66-0,81). Les participants traités avec la dose prophylactique n'avaient pas de différence significative dans le risque de saignement nécessitant une transfusion par rapport aux participants non traités (HR 0,87 ; IC à 95 %, 0,71-1,05). Dans l'ensemble, l'étude a démontré que les patients atteints de COVID-19 peuvent bénéficier d'une dose prophylactique d'anticoagulation. 22
Doses thérapeutiques versus prophylactiques d'héparine chez les patients hospitalisés qui ne nécessitent pas de soins au niveau de l'unité de soins intensifs
Plusieurs essais contrôlés randomisés ont évalué le rôle des doses thérapeutiques d'héparine dans la réduction des événements de TµEV ou de la mortalité chez les patients hospitalisés pour COVID-19.
Trois essais contrôlés randomisés en ouvert (le grand essai multiplateforme ATTACC/ACTIV-4a/REMAP-CAP et les plus petits essais RAPID et HEP-COVID) ont comparé des doses thérapeutiques d'héparine à des doses prophylactiques ou intermédiaires de l'anticoagulant chez des patients hospitalisés sélectionnés qui ne nécessite pas de soins intensifs. Les données cliniques de ces essais sont résumées dans le tableau 5. Les critères d'inclusion et d'exclusion de ces études variaient, mais la plupart comprenaient un besoin d'oxygène supplémentaire et l'absence de risque d'événement hémorragique majeur. Dans l'essai multiplateforme de plus grande envergure, les doses thérapeutiques d'héparine ont augmenté le nombre de jours sans support d'organe, mais n'ont pas eu d'incidence significative sur la mortalité ou la durée d'hospitalisation par rapport aux doses prophylactiques d'héparine.
L'essai RAPID a recruté des patients présentant des taux élevés de D-dimères et une hypoxémie. Les patients ont été randomisés pour recevoir des doses thérapeutiques ou prophylactiques d'héparine. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les bras pour le critère d'évaluation principal, qui était un composite d'admission en unité de soins intensifs (USI), de ventilation non invasive ou mécanique, ou de décès au jour 28. Cependant, la dose thérapeutique d'héparine a réduit le nombre de décès toutes causes confondues. , un résultat secondaire.
L'essai HEP-COVID a recruté des patients qui avaient besoin d'oxygène supplémentaire et avaient une valeur de D-dimères> 4 fois la limite supérieure de la normale (ULN) ou un score de coagulopathie induite par la septicémie de ≥ 4. Il y avait significativement moins d'occurrences du critère d'évaluation principal de la TEV, de la thromboembolie artérielle ou du décès toutes causes confondues dans les 32 jours suivant la randomisation dans le bras thérapeutique HBPM que dans le bras prophylactique HBPM, mais il n'y avait pas de différence entre les bras pour le résultat du décès dans les 32 jours suivant la randomisation. 32 jours. 25 Les résultats d'essais randomisés plus petits, d'études monocentriques et d'études observationnelles ont également été publiés.
Compte tenu des résultats des essais ATTACC/ACTIV-4a/REMAP-CAP, RAPID et HEP-COVID menés auprès d'adultes hospitalisés non enceintes atteints de COVID-19 qui n'ont pas eu besoin de soins de niveau USI et sans preuve de MTEV :
- Le groupe scientifique recommande l'utilisation d'une dose thérapeutique d'héparine pour les patients présentant des taux de D-dimères supérieurs à la LSN qui ont besoin d'oxygène à faible débit et qui ne présentent pas de risque accru de saignement (CIIa) .
- Sur la base des critères d'exclusion des essais cliniques, les contre-indications à l'utilisation de l'anticoagulation thérapeutique pour les patients atteints de COVID-19 sont une numération plaquettaire <50 x 109/L, une hémoglobine <8 g/dL, la nécessité d'une bithérapie antiplaquettaire, des saignements au cours des 30 derniers jours ayant nécessité une visite au service des urgences ou une hospitalisation, des antécédents de trouble de la coagulation ou un trouble de la coagulation acquis, héréditaire ou actif.
- L'HBPM est préférée à l'HNF en raison de sa charge administrative réduite et parce que l'HBPM était la forme prédominante d'héparine utilisée dans les essais cliniques pour le COVID-19.
- Chez les patients sans TEV qui ont commencé une dose thérapeutique d'héparine, le traitement doit se poursuivre pendant 14 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital, selon la première éventualité.
- Les patients dont les hospitalisations prévues étaient inférieures à 72 heures ont été exclus de l'essai multiplateforme. Le rapport bénéfice/risque des doses thérapeutiques d'anticoagulation pour les courts séjours hospitaliers n'est pas connu.
- Le comité recommande l'utilisation d'une dose prophylactique d'héparine pour les patients qui ne répondent pas aux critères pour recevoir de l'héparine thérapeutique ou qui ne reçoivent pas de dose thérapeutique d'héparine pour d'autres raisons, sauf en cas de contre-indication (AIIb) .
- Le groupe recommande de ne pas utiliser une dose thérapeutique d'anticoagulants oraux pour la prophylaxie de la TEV ou la prévention de la progression de la COVID-19, sauf dans le cadre d'un essai clinique (AIIa) .
- Il n'y a actuellement pas suffisamment de preuves pour recommander pour ou contre l'utilisation de thrombolytiques pour COVID-19.
Doses prophylactiques versus intermédiaires ou thérapeutiques d'héparine chez les patients hospitalisés qui nécessitent des soins au niveau de l'unité de soins intensifs
Plusieurs essais contrôlés randomisés ont évalué le rôle des doses thérapeutiques d'héparine dans la réduction des événements de MTEV ou de la mortalité chez les patients en USI. Les données cliniques de ces essais sont résumées dans le tableau .
Pour le critère composite d'évaluation de la MTEV, de la thrombose artérielle, de l'ECMO ou de la mortalité toutes causes confondues, l'essai INSPIRATION n'a trouvé aucune différence entre les patients de l'USI traités avec une dose intermédiaire d'anticoagulation (énoxaparine 1 mg/kg par jour) et ceux qui ont reçu une dose prophylactique (45,7 % contre 44,1 % ; OR 1,06 ; IC à 95 %, 0,76 à 1,48). Une hémorragie majeure est survenue chez 2,5 % des patients du bras anticoagulant à dose intermédiaire contre 1,4 % des patients ayant reçu la dose prophylactique. Dans l'ensemble, il n'y avait aucun avantage significatif à recevoir une dose intermédiaire d'anticoagulation pour les patients atteints de COVID-19 en USI.
Un essai contrôlé randomisé multiplateforme (REMAP-CAP/ACTIV-4a/ATTACC) a comparé l'efficacité d'une dose thérapeutique d'héparine ou d'HBPM avec les soins habituels pour réduire le nombre de jours sans assistance d'organes chez les patients gravement malades atteints de COVID-19. Les 3 essais ont été arrêtés pour futilité. Les doses d'héparine dans le groupe de soins habituels variaient. Le nombre médian de jours sans assistance d'organe était de 3 jours (IQR -1 à 16) pour les patients ayant reçu une dose thérapeutique d'anticoagulation et de 4 jours (IQR -1 à 16) pour les patients ayant reçu les soins habituels. La probabilité de survie jusqu'à la sortie de l'hôpital ne différait pas entre les bras (63 % du bras thérapeutique contre 65 % du bras de soins habituels ; aOR 0,84 ; 95 % CrI, 0,64–1,11). Des saignements majeurs sont survenus chez 4 % des participants recevant une anticoagulation thérapeutique et chez 2 % des participants recevant des soins habituels. Les doses thérapeutiques d'héparine n'ont montré aucun avantage significatif pour les patients atteints de COVID-19 admis aux soins intensifs.
Compte tenu des résultats de ces essais, pour les adultes hospitalisés non enceintes atteints de COVID-19 qui nécessitent des soins de niveau USI et qui n'ont pas de MTEV documenté ou suspecté :
- Le comité recommande l'utilisation d'une dose prophylactique d'héparine comme prophylaxie de la MTEV, sauf en cas de contre-indication (AI) .
- Pour les patients qui commencent une dose thérapeutique d'héparine dans un cadre non-USI en raison de la COVID-19, puis sont transférés vers l'USI, le comité recommande de passer de la dose thérapeutique à une dose prophylactique d'héparine, à moins que la MTEV ne soit confirmée (BIII) .
- Le groupe recommande de ne pas utiliser une dose intermédiaire (par exemple, l'énoxaparine 1 mg/kg par jour) ou une dose thérapeutique d'anticoagulation pour la prophylaxie de la TEV, sauf dans le cadre d'un essai clinique (IB) .
Comparaison entre le rivaroxaban et les soins habituels chez les patients hospitalisés présentant des taux élevés de D-dimères
L'essai ACTION a randomisé des adultes hospitalisés avec le COVID-19 et des niveaux élevés de D-dimères (définis comme au-dessus de la LSN de laboratoire) pour recevoir du rivaroxaban 20 mg par jour pendant 30 jours ou des soins habituels . Aucune différence statistique n'a été trouvée pour le critère d'évaluation composite du délai jusqu'au décès, de la durée d'hospitalisation et de la durée d'utilisation de l'oxygène (analyse hiérarchique ; rapport de gain 0,86 ; IC à 95 %, 0,59-1,22) ou pour les composants individuels. La probabilité d'hémorragie non majeure cliniquement pertinente était plus élevée avec le rivaroxaban (bras rivaroxaban à 5 % contre bras de soins habituels à 1 % ; risque relatif 5,23 ; IC à 95 %, 1,54 à 17,77), mais pour les événements hémorragiques majeurs, la différence entre les bras n'était pas significative ( bras rivaroxaban 3 % vs bras soins habituels 1 % ; risque relatif 2,45 ; IC 95 %, 0,78–7,73).
Compte tenu de l'absence de bénéfice et du risque accru d'événements hémorragiques, le groupe recommande de ne pas utiliser une dose thérapeutique d'anticoagulation pour la prophylaxie de la TEV et la prévention de la progression de la COVID-19, sauf dans le cadre d'un essai clinique (IB) .
Aspirine versus soins habituels chez les patients hospitalisés
L'essai RECOVERY a randomisé 7 351 adultes hospitalisés atteints de COVID-19 aux soins habituels plus de l'aspirine 150 mg par jour et 7 541 patients aux soins habituels uniquement. 29La mortalité à 28 jours était de 17 % dans les deux bras (rapport des taux 0,96 ; IC à 95 %, 0,89-1,04). Les résultats étaient similaires dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris lorsqu'ils étaient limités aux patients atteints d'une infection par le SRAS-CoV-2 documentée par réaction en chaîne par polymérase. Parmi les participants ne recevant pas de ventilation mécanique au départ, il n'y avait aucune différence dans la progression vers la ventilation mécanique ou le décès (21 % du bras aspirine contre 22 % du bras soins habituels ; rapport des taux 0,96 ; IC à 95 %, 0,90-1,03). Parmi ceux traités par l'aspirine, l'incidence des événements thrombotiques était plus faible (4,6 % contre 5,3 % ; différence absolue 0,6 % ; SE 0,4 %), et l'incidence des événements hémorragiques majeurs était plus élevée (1,6 % contre 1,0 % ; différence absolue 0,6 % ; SE 0,2 %). Compte tenu de la grande taille de l'essai, de l'absence de bénéfice sur la mortalité et de l'augmentation des événements hémorragiques, le groupe recommande de ne pasl'utilisation d'aspirine pour prévenir la mortalité ou le besoin de soutien d'organes chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 (AI) .
Inhibiteur P2Y12 versus soins habituels chez les patients hospitalisés
L'essai ACTIV-4a a évalué le traitement par inhibiteur de P2Y12 plus une dose thérapeutique d'héparine par rapport à l'héparine thérapeutique seule chez des patients hospitalisés non gravement malades atteints de COVID-19. Dans cette étude, l'inscription dans la cohorte qui n'a pas reçu de soins intensifs a été arrêtée en raison de la futilité parce que la thérapie combinée n'a pas amélioré le nombre de jours sans soutien d'organe.
Thérapie thrombolytique
Des essais cliniques évaluent l'utilisation de la thrombolyse sur la mortalité et la progression de la maladie COVID-19. Il n'y a actuellement pas suffisamment de preuves pour recommander pour ou contre l'utilisation d'agents thrombolytiques pour la prophylaxie de la MTEV chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 en dehors d'un essai clinique.
Enfants hospitalisés
Une méta-analyse récente des publications sur le COVID-19 chez les enfants n'a pas abordé la TEV. 31 Les indications de la prophylaxie de la MTEV chez les enfants hospitalisés atteints de COVID-19 doivent être les mêmes que celles des enfants hospitalisés sans COVID-19 (BIII) .
Patients sortis de l'hôpital
Pour certains patients à haut risque de MTEV sans COVID-19, la prophylaxie post-congé s'est avérée bénéfique. La Food and Drug Administration a approuvé l'utilisation du rivaroxaban 10 mg par jour pendant 31 à 39 jours chez ces patients. 32,33 Les critères d'inclusion pour les essais qui ont étudié la prophylaxie de la MTEV après le congé comprenaient :
- Un score de risque de MTEV ≥ 4 sur l'outil IMPROVE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism) modifié, ou
- Un score de risque de MTEV ≥2 sur l'outil IMPROVE modifié 35 et un niveau de D-dimères > 2 fois la LSN.
Toute décision d'utiliser la prophylaxie de la MTEV après la sortie de l'hôpital pour les patients atteints de COVID-19 doit tenir compte des facteurs de risque de MTEV de chaque patient, des risques de saignement et de la faisabilité. L'essai MICHELLE sur la prophylaxie post-congé chez les patients atteints de COVID-19 a été récemment publié et est en cours d'examen par le groupe scientifique. 36 La participation aux essais cliniques est encouragée.
Considérations particulières pendant la grossesse et l'allaitement
La grossesse étant un état d'hypercoagulabilité, le risque de thromboembolie est plus élevé chez les femmes enceintes que chez les personnes non enceintes. 37 On ne sait pas encore si la COVID-19 augmente ce risque. Dans plusieurs études de cohorte de femmes enceintes atteintes de COVID-19 aux États-Unis et en Europe, la MTEV n'a pas été signalée comme une complication, même chez les femmes atteintes d'une maladie grave, bien que la réception d'une anticoagulation prophylactique ou thérapeutique ait varié d'une étude à l'autre. 38-40 L'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) indique que, bien qu'il n'existe aucune donnée pour ou contre la thromboprophylaxie dans le cadre de la COVID-19 pendant la grossesse, la prophylaxie de la MTEV peut raisonnablement être envisagée pour les femmes enceintes hospitalisées avec la COVID-19, en particulier pour ceux qui ont une maladie grave.S'il n'y a pas de contre-indications à utiliser, la Society for Maternal-Fetal Medicine recommande l'héparine prophylactique ou l'HBPM chez les patientes enceintes gravement malades ou ventilées mécaniquement. Plusieurs sociétés professionnelles, dont l'American Society of Hematology et l'ACOG, ont des lignes directrices qui traitent spécifiquement de la prise en charge de la TEV dans le contexte de la grossesse. Si l'accouchement est imminent ou s'il existe d'autres risques de saignement, le risque de saignement peut l'emporter sur le bénéfice potentiel de la prophylaxie de la MTEV pendant la grossesse.
En dehors de la grossesse, les taux de D-dimères ont été utilisés pour stratifier le risque de TEV. Cependant, des augmentations physiologiques des taux de D-dimères peuvent survenir pendant la grossesse, faisant des valeurs élevées de D-dimères un prédicteur peu fiable qui ne doit pas être utilisé pour évaluer le risque de TEV pendant la grossesse dans le cadre de la COVID-19. 45-47
En général, les anticoagulants préférés à utiliser pendant la grossesse sont les composés d'héparine. En raison de sa fiabilité et de sa facilité d'administration, l'HBPM est recommandée plutôt que l'HNF pour la prévention et le traitement de la MTEV pendant la grossesse. 44 Les anticoagulants à action directe ne sont pas systématiquement recommandés pendant la grossesse en raison d'un manque de données de sécurité pour les femmes enceintes. L'utilisation de la warfarine pour prévenir ou traiter la MTEV doit être évitée chez les femmes enceintes, quel que soit leur statut COVID-19, en particulier pendant le premier trimestre en raison du risque de tératogénicité.
Les recommandations spécifiques pour les femmes enceintes ou allaitantes atteintes de COVID-19 incluent :
- Le comité recommande aux patientes enceintes qui reçoivent des traitements anticoagulants ou antiplaquettaires pour des affections sous-jacentes de continuer à prendre ces médicaments après avoir reçu un diagnostic de COVID-19 (AIII) .
- Le comité recommande l'utilisation d'une dose prophylactique d'anticoagulation pour les patientes enceintes hospitalisées pour des manifestations de la COVID-19, sauf contre-indication contraire (BIII) .
- Étant donné que les patientes enceintes n'ont pas été incluses dans la plupart des essais cliniques évaluant l'anticoagulation thérapeutique dans le cadre du COVID-19, il n'y a actuellement pas suffisamment de preuves pour recommander pour ou contre l'anticoagulation thérapeutique pour les patientes enceintes atteintes de COVID-19 sans preuve de MTEV.
- Comme pour les patientes non enceintes, la prophylaxie de la MTEV après la sortie de l'hôpital n'est pas systématiquement recommandée pour les patientes enceintes (BIII) . Les décisions de poursuivre la prophylaxie de la MTEV chez la patiente enceinte ou post-partum après la sortie doivent être individualisées, en tenant compte des facteurs de risque concomitants de MTEV.
- L'utilisation d'un traitement anticoagulant pendant le travail et l'accouchement nécessite des soins et une planification spécialisés. Il doit être géré chez les patientes enceintes atteintes de COVID-19 de la même manière que chez les patientes enceintes atteintes d'autres affections (AIII) .
En attendant COVI-DOSE