Le volet médical de leur utilisation (nanoparticules) semble prometteur. Certains médicaments recourent à des nanovecteurs qui permettent de mieux cibler les cellules malades. Des nanoparticules viennent renforcer l’action de la radiothérapie sur les tissus ciblés tout en préservant les tissus sains. C’est un aspect positif de l’utilisation des nanoparticules. Parole d’expert – Francelyne Marano
"La médecine a fait depuis un siècle des progrès sans répit, inventant par milliers des maladies nouvelles. " Louis Scutenaire
Les exosomes : au-delà des allégations de l’industrie cosmétique, un potentiel médical bien réel
Directeur de recherche, chef d'équipe, responsable de plateforme organismes modèles alternatifs (poisson zèbre) UMR_S 1307 Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers, Nantes Université
Directrice scientifique de l’équipe CurieCoreTech - vésicules extracellulaires - Institut Curie ; cheffe de l’équipe de recherche Vésicules extracellulaires, réponses immunes et cancer (U932 immunité et cancer) - Institut Curie, Inserm
Crèmes antirides, traitements contre la calvitie, « régénération cellulaire »… À en croire certains, les exosomes auraient de nombreuses vertus. Au-delà des sirènes du marketing, ces minuscules vésicules produites par nos cellules génèrent de nombreux espoirs dans le secteur de la recherche pharmaceutique, qu'il s'agisse de lutter contre le cancer, la maladie d'Alzheimer, ou d'établir des diagnostics.
Vous avez sûrement déjà lu le mot «exosomes» sur des étiquettes de produits cosmétiques vantant les dernières innovations en matière d'amélioration de la qualité de la peau, voire de lutte contre la calvitie. Si ces allégations marketing peuvent faire lever un sourcil dubitatif, la recherche sur les exosomes, elle, n'a rien de fantaisiste.
Ces minuscules particules, qui appartiennent à la grande «famille» des vésicules extracellulaires, sont étudiées par des milliers de chercheurs partout dans le monde. Il faut dire qu'elles ont un énorme potentiel, puisqu'elles pourraient ouvrir la voie à des traitements innovants pour mieux prendre en charge des maladies aussi diverses que le cancer, les maladies neurodégénératives et les infections virales.
Il reste cependant de nombreux défis scientifiques et technologiques à surmonter avant d'en arriver là. Faisons le point sur l'avancée des connaissances sur ce sujet.
De déchets cellulaires à acteurs majeurs dans l'organisme
Les vésicules extracellulaires sont de minuscules particules qui contiennent des protéines, des acides nucléiques, des lipides et des sucres, et qui sont libérées par les cellules (humaines, animales ou végétales) dans leur environnement. Elles sont produites soit activement, par sécrétion ou déformation de la membrane des cellules, soit passivement, après la mort cellulaire. On en dénombre actuellement jusqu'à 25 sous-types.
De taille variable, elles peuvent mesurer de 50 nanomètres (la taille d'un virus) à quelques micromètres (μm). Pour mémoire, une cellule humaine mesure en moyenne 50 μm, tandis que le diamètre d'un cheveu est compris entre 50 et 100 µm.
Les premières études menées sur les vésicules extracellulaires dans les années 1940 les ont cataloguées comme des «déchets» cellulaires. Si cette fonction reste d'actualité (et mériterait d'être davantage étudiée), c'est un autre de leur rôle qui a véritablement éveillé l'intérêt des scientifiques : celui de messager intercellulaire.
Des vésicules pour communiquer
Pour communiquer entre elles, les cellules disposent de différents moyens. Les cellules adjacentes peuvent échanger des informations directement par contact, grâce à des molécules qui constituent des jonctions ou des synapses. Lorsqu'il s'agit de communiquer à distance, les cellules ont recours à des messagers chimiques (les hormones constituent l'un des exemples les plus connus d'un tel mode de communication).
Dans les années 1990, les scientifiques ont mis en évidence la capacité de certaines vésicules extracellulaires à participer elles aussi à la communication entre cellules. Ils ont en effet remarqué que de telles vésicules pouvaient être transférées d'une cellule émettrice à une cellule réceptrice, et que leur intériorisation par cette dernière s'accompagnait d'une modification de son apparence (son «phénotype», selon le terme scientifique), témoignant de capacités de signalisation, voire de transfert de matériel.
Avant tout, crevons l'abcès : à l'heure actuelle, si les vésicules extracellulaires font rêver les industriels de la beauté pour leurs supposées propriétés régénératrices exceptionnelles, leur efficacité potentielle reste à démontrer.
Leurs effets «anti-âge» ne sont pas scientifiquement prouvés, pas plus qu'un effet supérieur sur le teint ou la texture de la peau par rapport à des «principes actifs» classiquement utilisés dans les produits cosmétiques.
Exosomes et cosmétiques: attention aux risques
Certaines cliniques d'esthétique proposent l'utilisation de ce qui est présenté comme des exosomes d'origine humaine, bien que leur utilisation en médecine esthétique soit interdite dans l'Union européenne; ces exosomes peuvent parfois être appliqués par microperforation, une pratique autorisée en France, contrairement à l'injection qui est interdite. Ces pratiques posent question, car la nature, l'origine, la qualité et la traçabilité de ces produits restent opaques (concentration, degré de pureté, toxicité, innocuité du traitement, risque viral…).
Cela ne signifie pas pour autant que les vésicules extracellulaires n'ont aucun intérêt : leur potentiel en médecine est indéniable, et concerne de nombreux domaines, du diagnostic à la prise en charge thérapeutique.
Utilisées comme biomarqueurs, les vésicules extracellulaires pourraient par exemple permettre d'évaluer les capacités de résilience des tissus, de détecter précocement les maladies, ou encore de mieux personnaliser les traitements et de surveiller en continu la santé des patients.
Certaines vésicules extracellulaires pourraient être utilisées comme biomarqueurs circulants.Cette approche repose sur le fait que ces vésicules sont libérées dans les fluides biologiques – ce qui peut faciliter leur récupération – et que leurs nombres (ainsi que leur composition) peuvent refléter l'état de la cellule qui les produit.
Les vésicules extracellulaires sont le miroir des facultés d'adaptation ou des changements pathologiques dans l'organisme.
Des essais précliniques déjà en cours
Un exemple concret d'utilisation des vésicules extracellulaires en tant que biomarqueurs est la mise sur le marché des tests diagnostiques destinés à détecter précocement le cancer de la prostate, en utilisant les vésicules extracellulaires urinaires. Cette approche offre une alternative moins invasive et potentiellement plus précise que les tests traditionnels.
Divers essais cliniques sont en cours, concernant surtout la détection de tumeurs ou de maladies neurodégénératives, même si l'utilité des vésicules extracellulaires dans les contextes d'autres pathologies, comme les maladies métaboliques et inflammatoires, est aussi explorée.
S'il s'agit en immense majorité d'essais préliminaires, de petite taille, les espoirs soulevés sont à la mesure des enjeux : fournir des outils capables de détecter précocement des maladies dont les symptômes peuvent mettre des décennies à se manifester.
Il faut néanmoins garder à l'esprit qu'un tiers des essais cliniques ont pour but de valider l'utilisation des vésicules extracellulaires en tant que biomarqueurs utilisables en complément à différents tests diagnostiques déjà existants.
Les chercheurs explorent également l'utilisation de telles vésicules comme marqueurs de l'efficacité de certains traitements.L'espoir est qu'il soit possible de suivre la réponse aux traitements des patients en suivant les variations du contenu de leurs vésicules extracellulaires, et ainsi d'adapter la prise en charge en temps réel.
Au-delà du diagnostic et du suivi de la réponse aux traitements, ces particules pourraient aussi avoir un rôle à jouer en tant que vecteurs de thérapies.
Traiter les maladies de manière plus ciblée, plus sûre et plus efficace
Le potentiel des véhicules extracellulaires en tant qu'agents thérapeutiques est également activement évalué. Modifiées, elles pourraient par exemple constituer des nanovecteurs, autrement dit des véhicules nanoscopiques capables de transporter des médicaments à des endroits très précis de l'organisme.
Par ailleurs, leur composition étant partiellement commune à celle des cellules qui les produisent, elles en partagent aussi certaines fonctions.
Cette fonctionnalité a notamment été évaluée dans l'un des premiers essais cliniques sur les vésicules extracellulaires de phase 2 (où l'efficacité par rapport aux traitements classiques peut être évaluée). Mené en France, cet essai utilisait des vésicules extracellulaires de cellules dendritiques mises en présence avec un antigène tumoral (un fragment de tumeur capable de déclencher une réponse immunitaire lorsqu'il est présenté par les cellules dendritiques aux autres cellules immunitaires).
L'objectif était d'éduquer le système immunitaire des patients atteints de cancer contre leur propre tumeur. Cet essai a cependant été interrompu après traitement de 22 patients, car les réponses des patients ne se sont pas avérées à la hauteur des espoirs, et les cliniciens souhaitaient plutôt essayer d'autres traitements expérimentaux d'immunothérapie non basée sur les exosomes.
Les vésicules auraient alors des avantages significatifs par rapport aux cellules souches, en particulier d'être non-réplicatives, évitant une «infection» de l'organisme, congelables, et de provoquer peu de réactions du système immunitaire.
D'autres propriétés des vésicules extracellulaires en font des candidats idéaux pour le ciblage thérapeutique. Elles peuvent en effet être utilisées pour transporter des molécules bioactives (protéines, ARN, etc.), protégeant ainsi ces molécules d'une dégradation naturelle qui diminuerait leur efficacité. À l'inverse, elles peuvent servir à isoler des principes actifs qui seraient trop toxiques pour l'organisme sous forme soluble.
Conséquence de l'espoir soulevé par ces approches, des projections récentes indiquent que la taille du marché mondial des vésicules extracellulaires pourrait atteindre plus de 200 millions de dollars en 2025, avec, dans les années à venir, un taux de croissance exponentiel.
Certains experts du domaine de l'application thérapeutique des vésicules extracellulaires considèrent que le marché «maladies» risque de se trouver prochainement, voire serait déjà, dans la phase de «creux de la désillusion» après avoir atteint un «pic d'attentes exagérées». La principale raison de cette désillusion est l'immaturité de ce domaine de recherche, notamment en matière de mécanismes d'action et d'outils diagnostiques validés.
Des structures très difficiles à étudier
La diversité des vésicules extracellulaires (origine, taille, contenu) rend leur isolement, leur analyse et leur classification très complexes.
Les extraire d'un fluide biologique ou d'une culture cellulaire nécessite des techniques de pointe. Cependant, même les méthodes les plus sophistiquées peuvent co-isoler des débris cellulaires ou des contaminants, ce qui complique l'interprétation des résultats.
Depuis 2005, les dizaines d'études cliniques portant sur les vésicules extracellulaires employées comme médicaments ont eu recours à des méthodes d'isolement et de caractérisation très variées, ce qui rend ces études difficiles à comparer.
Par ailleurs, ces travaux fournissent peu ou pas d'informations sur les mécanismes d'action, en particulier concernant leur capacité à contrer les mécanismes à l’origine des maladies. Or, cette information est nécessaire pour pouvoir tester et valider chaque préparation avant utilisation.
En outre, alors que l'on sait que la grande majorité des vésicules extracellulaires sont éliminées du système vasculaire en quelques minutes, les études disponibles n'ont rapporté aucune donnée concernant leur devenir dans les organismes (pharmacocinétique), l’endroit où elles se retrouvent (biodistribution) ou leur efficacité de ciblage.
Avant d'arriver à une mise sur le marché de traitements à base de vésicules extracellulaires, de nombreux obstacles restent encore à surmonter.
Il faudra notamment :
* améliorer et standardiser les méthodes de production et d'isolement des vésicules extracellulaires à grande échelle tout en conservant leur propriété active, par exemple régénératrice ;
* développer de nouveaux modèles précliniques pour mieux appréhender leur comportement et leur devenir une fois injectées dans le corps humain, que ce soit leurs propriétés pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et leur mécanisme d'action ;
* établir des normes réglementaires de sécurité et d'efficacité pour traiter base de vésicules extracellulaires.
De nombreux efforts sont actuellement déployés en ce sens, et l'ensemble des avancées obtenues est structuré, échangé et débattu par des comités et groupes de travail au sein de sociétés savantes à l'échelle internationale comme l’ISEV) et nationale comme la FSEV). Les enjeux sont importants, il en va par exemple de la crédibilité d'usage de l'information scientifique, et de la souveraineté scientifique.
Soulignons que le passé récent nous a démontré que les obstacles techniques ne sont pas forcément insurmontables : voici 30 ans, peu de gens croyaient au potentiel thérapeutique des ARN messagers.
En attendant d'obtenir des données scientifiques solides concernant l'efficacité des exosomes, leurs mécanismes d'action, et leur valeur ajoutée par rapport aux approches existantes, mieux vaut écouter les mises en garde répétées de la communauté scientifique. Et éviter de céder à la surenchère et à la «scienceploitation» – autrement dit, l'exploitation de termes scientifiques pour vendre des produits sans preuves solides d'efficacité – par certains acteurs du marché de la cosmétique.
SYNTHÈSE NOTEBOOK
Ce texte explore le rôle des vésicules extracellulaires, et plus précisément des exosomes, qui agissent comme de véritables messagers entre les cellules de notre organisme. Bien que le secteur de la cosmétique s'en soit emparé à des fins marketing souvent douteuses, la recherche scientifique sérieuse y voit un levier majeur pour le diagnostic précoce et le traitement de maladies graves comme le cancer ou Alzheimer. Ces particules miniatures pourraient servir de vecteurs thérapeutiques ciblés, capables de transporter des médicaments directement vers les zones à traiter tout en limitant les effets secondaires. Toutefois, l'article souligne que de nombreux défis technologiques subsistent, notamment pour standardiser leur production et garantir leur sécurité biologique. En somme, si le potentiel médical est révolutionnaire, une surveillance scientifique de premier ordre reste nécessaire face aux promesses commerciales actuelles non vérifiées.
Comment les exosomes sont-ils passés de simples déchets à des messagers cellulaires essentiels ? NoteBooKLM
L'évolution de notre compréhension des exosomes, qui font partie de la famille des vésicules extracellulaires, est passée d'une vision de simples débris à celle de vecteurs de communication sophistiqués à travers plusieurs étapes clés :
• L'ère des « déchets » (années 1940) : Les premières recherches sur les vésicules extracellulaires les ont initialement cataloguées comme de simples déchets cellulaires . Bien que cette fonction d'élimination des composants inutiles reste d'actualité, elle a longtemps masqué leur rôle plus complexe.
• La découverte de la communication (années 1990) : Le véritable changement de paradigme a eu lieu lorsque les scientifiques ont démontré que ces vésicules participent activement à la communication intercellulaire. Ils ont observé que les vésicules pouvaient être transférées d'une cellule émettrice à une cellule réceptrice.
• Le transfert de matériel et de signaux : Les chercheurs ont remarqué que l'intériorisation de ces vésicules par une cellule réceptrice entraînait une modification de son phénotype (son apparence ou ses fonctions). Cela a prouvé que les exosomes ne sont pas vides : ils contiennent et transportent des protéines, des acides nucléiques (comme l'ARN), des lipides et des sucres.
• Un rôle universel dans l'organisme : Si les premiers exemples de cette communication ont été identifiés dans la réponse immunitaire, il est désormais établi que l'ensemble des processus physiologiques et pathologiques de l'organisme sont concernés. Ils sont produits par tous les types de cellules (animales, végétales ou bactériennes).
Aujourd'hui, les exosomes sont devenus essentiels pour la recherche médicale car ils agissent comme le miroir des changements pathologiques de l'organisme. Leur capacité à transporter des molécules tout en les protégeant de la dégradation en fait des candidats idéaux pour la médecine de précision, servant soit de biomarqueurs pour détecter des maladies (comme le cancer de la prostate via l'urine), soit de nanovecteurs pour acheminer des médicaments vers des cellules cibles précises.
Pour mieux visualiser cette transformation, on peut comparer les exosomes à des enveloppes postales : alors qu'on pensait autrefois qu'il s'agissait de simples sacs poubelles jetés sur le trottoir, on a réalisé qu'il s'agissait en fait de lettres recommandées contenant des instructions précises, capables de modifier le comportement de celui qui les reçoit.
Commentaire Ces particules miniatures (EXPOSOMES) pourraient servir de vecteurs thérapeutiques ciblés, capables de transporter des médicaments directement vers les zones à traiter tout en limitant les effets secondaires.
