"Tout innovateur est un transgresseur puisqu'il met dans la culture une pensée qui n'y était pas avant lui. Il est donc admiré par ceux qui aiment les idées nouvelles, et détesté par ceux qui se plaisent à réciter les idées admises." Boris Cyrulnik
"L'innovation, c'est une situation qu'on choisit parce qu'on a une passion brûlante pour quelque chose." Steve Jobs
"L'innovation systématique requiert la volonté de considérer le changement comme une opportunité." Peter Drucker
ARTICLE 1
What Is the Future of Factor XI Inhibitors?
Quel est l'avenir des inhibiteurs du facteur XI ? Weitz, Jeffrey, Eikelboom, John.. Circulation. 2022;146(25):1899-1902. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061132. Besoins non satisfaits
Les anticoagulants oraux sont une pierre angulaire de la prévention et du traitement de la thrombose. Le but du traitement anticoagulant est d'atténuer la thrombose sans perturber l'hémostase. Bien que les anticoagulants oraux directs soient plus proches de cet objectif que la warfarine, les saignements restent le principal effet secondaire. Les saignements - ou la peur de ceux-ci - contribuent à la sous-utilisation des anticoagulants chez les patients éligibles atteints de fibrillation auriculaire (FA) et à l'utilisation inappropriée de schémas thérapeutiques d'anticoagulants oraux directs à faible dose.
Par conséquent, des anticoagulants plus sûrs sont nécessaires.
Justification du ciblage FXI
Les anticoagulants actuels ciblent le FXa ou la thrombine, des enzymes de la voie commune de la coagulation. L'attention se porte maintenant sur le FXI, qui réside dans la voie intrinsèque où il est activé par le FXIIa ou la thrombine. Le FXI a été choisi comme cible parce qu'il existe de nouvelles preuves que le FXI est essentiel pour la thrombose, mais surtout dispensable pour l'hémostase.
La thrombose, un processus intravasculaire, est généralement initiée par le facteur tissulaire (TF) exposé lors de la rupture de la plaque d'athérosclérose ou exprimé sur des monocytes activés ou des microvésicules porteuses de TF, ce qui déclenche la génération de petites quantités de thrombine. L'expansion du thrombus dépend de l'amplification de la coagulation par l'activation médiée par la thrombine du FXI.
La thrombose peut également être déclenchée par le contact du sang avec des dispositifs médicaux tels que des valves cardiaques mécaniques ou des circuits extracorporels avec l'activation résultante du FXII. Les polyanions tels que le polyphosphate inorganique libéré des plaquettes activées et les pièges extracellulaires des neutrophiles sont d'autres activateurs du FXII. Par conséquent, le FXI semble être important pour la thrombose, qu'il soit déclenché par le TF ou via la voie de contact.
Contrairement à la thrombose, l'hémostase est principalement un processus extravasculaire initié par les fortes concentrations de TF entourant les vaisseaux sanguins. Lors d'une lésion vasculaire, le TF extravasculaire déclenche une génération explosive de thrombine, rendant ainsi l'activation arrière du FXI par la thrombine principalement redondante pour l'hémostase.
Les données épidémiologiques et les études chez l'animal appuient le concept selon lequel le FXI est plus important pour la thrombose que pour l'hémostase. Ainsi, les patients présentant un déficit congénital sévère en FXI présentent rarement des saignements spontanés et le risque de saignement est faiblement corrélé aux taux de FXI. En revanche, les niveaux de FXI sont corrélés au risque de thrombose, car les patients présentant un déficit en FXI présentent un risque plus faible de thromboembolie veineuse et d'AVC ischémique que ceux présentant des niveaux de FXI normaux, tandis que les patients présentant des niveaux de FXI élevés sont plus à risque. Des études sur des modèles animaux corroborent la découverte chez l'homme. Les souris déficientes en FXI présentent une thrombose atténuée aux sites de lésions vasculaires sans saignement accru après l'amputation de l'extrémité de la queue. De même, les anticorps contre le FXI inhibent la thrombose chez les modèles de rongeurs sans augmenter les saignements, et la réduction des niveaux de FXI avec un oligonucléotide antisens réduit la thrombose de shunt chez les babouins et la thrombose du cathéter chez les lapins.
Par conséquent, des preuves animales et humaines suggèrent qu'une déficience ou une inhibition du FXI atténue la thrombose avec une perturbation minimale de l'hémostase.
Table. Results of Phase 2 Trials With Small Molecule Factor XI Inhibitors in Atrial Fibrillation, Stroke, and Myocardial Infarction From: Weitz: Circulation, Volume 146(25).December 20, 2022.1899-1902
Inhibiteurs FXI
Les inhibiteurs du FXI comprennent
* (1) le fesomersen, un oligonucléotide antisens de deuxième génération qui réduit la synthèse hépatique du FXI ;
* (2) des anticorps monoclonaux qui inhibent l'activation du FXI, l'activité du FXIa ou les deux (par exemple, osocimab et abelacimab) ;
* (3) asundexian et milvexian, petites molécules d'inhibiteurs de FXIa.
Ces agents ont des propriétés pharmacologiques uniques ; le fesomersen et les anticorps nécessitent une administration parentérale, tandis que les petites molécules sont administrées par voie orale. Fesomersen est administré par voie sous-cutanée et nécessite quelques semaines pour abaisser les taux de FXI dans la plage thérapeutique, alors que les anticorps ont un début d'action rapide s'ils sont administrés par voie intraveineuse et que les petites molécules atteignent des concentrations plasmatiques maximales 2 à 4 heures après l'administration orale. Fesomersen et les anticorps ont de longues demi-vies,
Essais cliniques
L'évaluation clinique des nouveaux anticoagulants commence généralement chez les patients subissant une arthroplastie élective de la hanche ou du genou en raison de leur risque de thrombose veineuse profonde postopératoire qui peut être détectée efficacement par phlébographie. L'oligonucléotide antisens de première génération, l'osocimab, l'abélacimab et le milvexian ont été comparés à l'énoxaparine chez ces patients dans les études de preuve de concept de phase 2. Des méta-analyses exploratoires utilisant la thromboembolie veineuse postopératoire et les saignements cliniquement pertinents (le composite des saignements majeurs et non majeurs cliniquement pertinents) pour l'analyse de l'efficacité et de l'innocuité, respectivement, ont rapporté une réduction de 40 % à 50 % de la thromboembolie veineuse avec inhibition du FXI par rapport à l'énoxaparine et une réduction de 59 % des saignements. 2
Une fois la preuve de concept démontrée, l'attention s'est déplacée de la thromboprophylaxie vers des indications avec des besoins non satisfaits plus importants. Dans des études de phase 2 distinctes, le fesomersen et l'osocimab ont été comparés à un placebo chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, une population à haut risque de complications athérothrombotiques et d'hémorragies. Bien que les résultats n'aient pas été rapportés, les deux études sont arrivées à leur terme et le fesomersen s'est avéré sûr et bien toléré.
De nouveaux résultats ont récemment été rapportés avec les inhibiteurs à petites molécules .L'asundexian a été comparé à l'apixaban dans l'essai PACIFIC-AF (Safety of the Oral Factor Xia Inhibitor Asundexian Compared With Apixaban in Patients With Atrial Fibrillation). Bien que sous-évalués en termes d'efficacité, les taux de saignements suffisamment graves pour nécessiter des soins médicaux sont survenus un tiers aussi souvent avec l'asundexian qu'avec l'apixaban. Comparativement à un placebo en plus d'une bithérapie antiplaquettaire chez des patients atteints d'IM aigu dans l'étude PACIFIC-AMI (Study to Gather Information About the Proper Dosing and Safety of the Oral FXIa Inhibitor BAY 2433334 in Patients Follow an Acute Heart Attack), les les résultats avec l'asundexian n'ont révélé aucune augmentation significative des saignements. Les événements ischémiques étaient moins fréquents que les épisodes hémorragiques, et il n'y avait pas de réduction du principal résultat d'efficacité avec l'asundexian.
L'asundexian et le milvexian ont été comparés à un placebo en plus d'un traitement antiplaquettaire double ou unique dans l'AVC ischémique non cardio-embolique dans les études PACIFIC-Stroke (Factor XIa Inhibition With Asundexian After Acute Noncardioembolic Ischemic Stroke) et AXIOMATIC-SSP (Antithrombotic Treatment With Factor XIa Inhibition to Optimize Management des événements thromboemboliques aigus pour la prévention secondaire des AVC), respectivement. Il n'y a eu aucune réduction du résultat principal, un composite qui comprenait un infarctus cérébral caché à l'imagerie, et aucune augmentation significative des saignements dans les deux essais ; cependant, des analyses post hoc ont révélé une réduction des AVC ischémiques symptomatiques récurrents et des accidents ischémiques transitoires. Par conséquent, ces essais suggèrent que les inhibiteurs du FXI peuvent être utilisés en toute sécurité en conjonction avec un traitement antiplaquettaire.
Conclusions et orientations futures
Les preuves issues des essais de phase 2 disponibles suggèrent que, contrairement aux anticoagulants oraux directs, les médicaments qui ciblent le FXI réduisent la thrombose sans dose-réponse pour les saignements, augmentant ainsi le potentiel d'un profil bénéfice-risque plus favorable.
De vastes essais de phase 3 sont nécessaires pour déterminer si l'asundexian et le milvexian peuvent prévenir les AVC sans augmenter les saignements dans la FA. Il s'agit d'une barre haute à atteindre car les études post-commercialisation confirment l'efficacité et l'innocuité des anticoagulants oraux directs pour cette indication.
L'asundexian et le milvexian peuvent réduire les récidives chez les patients ayant subi un AVC non cardio-embolique, mais le choix de la bonne dose nécessite un équilibre entre efficacité et sécurité. Capitaliser sur les avantages de l'inhibition de la double voie avec l'aspirine et le rivaroxaban à faible dose observés dans l'ATLAS ACS 2-TIMI 51 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects With Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis in Myocardial Infarction 46 ) et COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies), un traitement prolongé avec un inhibiteur du FXI dans le syndrome coronarien aigu peut réduire en toute sécurité les événements ischémiques récurrents, mais des essais de grande envergure seront nécessaires pour le démontrer.
L'abélacimab est en cours d'évaluation chez les patients atteints de FA et de thromboembolie veineuse associée au cancer, des essais susceptibles d'identifier un rôle pour les inhibiteurs parentéraux du FXI. Par conséquent, l'avenir des inhibiteurs du FXI semble prometteur, mais la promesse de découpler la thrombose de l'hémostase nécessite une confirmation dans des essais de phase 3.
ARTICLE 2
Vascular Health and Risk Management Volume 18, 2022
"Le coût des médicaments sur ordonnance représente une charge récurrente pour de nombreux Américains. Si une nouvelle législation fédérale pourrait bientôt alléger leur fardeau, certains investisseurs s’inquiètent des répercussions sur la rentabilité des entreprises pharmaceutiques.
Cet article est à lire sur le coût des médicaments aux USA
https://www.alliancebernstein.com/library/medicaments-linnovation-peut-surmonter-le-controle-des-prix-aux-etats-unis.htm
Autres données : Avis du Conseil économique, social et environnemental (CESE) , 2017
"La problématique du prix des médicaments innovants est à replacer dans le contexte plus général de la maitrise des dépenses publiques. L’objectif national de dépenses d’assurance maladie (ONDAM) est maîtrisé notamment grâce à la régulation des prix des nouveaux médicaments et à une baisse de prix des traitements plus anciens au sein d’une enveloppe budgétaire globale. Les dispositifs mis en place par lesrégulateurs ont jusqu’à présent permis de contenir le risque inflationniste. La loi de financement de la Sécurité sociale pour 2015 a instauré un dispositif imposant au laboratoire le reversement d’une partie du chiffre d’affaires au-delà d’un certain plafond. Ce dispositif qui répond à des circonstances qualifiées d’« exceptionnelles » par le gouvernement a été reconduit en 2017. En outre, la loi de financement de
la Sécurité sociale pour 2017 crée un fonds pour le financement de l’innovation pharmaceutique afin de lisser dans le temps l’impact des variations de dépensesentraînées par l’arrivée d’innovations thérapeutiques"
"Les niveaux extrêmement élevés des prix récemment demandés par les industriels pour certains traitements innovants ont interpellé la communauté médicale, la société civile et l’opinion publique. Les stratégies pratiquées par plusieurs laboratoires pharmaceutiques suscitent de vives oppositions et les Français.es demandent plus de transparence dans la fixation des prix. Au-delà,c’est la crainte que notre pays se mette à sélectionner les bénéficiaires de ces traitements innovantsqui est exprimée.
Alors que l’ensemble de nos concitoyen.ne.s comme les responsables publics confirment leur
attachement au principe d’accès universel aux médicaments, le CESE a entendu, à travers cet avis,
explorer les voies et moyens de sauvegarder ce modèle, qui constitue un des piliers de la cohésion
sociale et de l’égalité en France.
Ces préconisations, qui distinguent ce qui peut être traité dans le cadre national de ce qui relève d’une régulation européenne ou internationale, visent à sauvegarder juste rémunération de l’innovation et accès de tous.tes aux nouveaux médicaments"
https://www.lecese.fr/sites/default/files/pdf/Avis/2017/2017_04_acces_medicaments_innovants.pdf
Quel est l'avenir des inhibiteurs du facteur XI ? Weitz, Jeffrey, Eikelboom, John.. Circulation. 2022;146(25):1899-1902. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061132. Besoins non satisfaits
Les anticoagulants oraux sont une pierre angulaire de la prévention et du traitement de la thrombose. Le but du traitement anticoagulant est d'atténuer la thrombose sans perturber l'hémostase. Bien que les anticoagulants oraux directs soient plus proches de cet objectif que la warfarine, les saignements restent le principal effet secondaire. Les saignements - ou la peur de ceux-ci - contribuent à la sous-utilisation des anticoagulants chez les patients éligibles atteints de fibrillation auriculaire (FA) et à l'utilisation inappropriée de schémas thérapeutiques d'anticoagulants oraux directs à faible dose.
Par conséquent, des anticoagulants plus sûrs sont nécessaires.
Justification du ciblage FXI
Les anticoagulants actuels ciblent le FXa ou la thrombine, des enzymes de la voie commune de la coagulation. L'attention se porte maintenant sur le FXI, qui réside dans la voie intrinsèque où il est activé par le FXIIa ou la thrombine. Le FXI a été choisi comme cible parce qu'il existe de nouvelles preuves que le FXI est essentiel pour la thrombose, mais surtout dispensable pour l'hémostase.
La thrombose, un processus intravasculaire, est généralement initiée par le facteur tissulaire (TF) exposé lors de la rupture de la plaque d'athérosclérose ou exprimé sur des monocytes activés ou des microvésicules porteuses de TF, ce qui déclenche la génération de petites quantités de thrombine. L'expansion du thrombus dépend de l'amplification de la coagulation par l'activation médiée par la thrombine du FXI.
La thrombose peut également être déclenchée par le contact du sang avec des dispositifs médicaux tels que des valves cardiaques mécaniques ou des circuits extracorporels avec l'activation résultante du FXII. Les polyanions tels que le polyphosphate inorganique libéré des plaquettes activées et les pièges extracellulaires des neutrophiles sont d'autres activateurs du FXII. Par conséquent, le FXI semble être important pour la thrombose, qu'il soit déclenché par le TF ou via la voie de contact.
Contrairement à la thrombose, l'hémostase est principalement un processus extravasculaire initié par les fortes concentrations de TF entourant les vaisseaux sanguins. Lors d'une lésion vasculaire, le TF extravasculaire déclenche une génération explosive de thrombine, rendant ainsi l'activation arrière du FXI par la thrombine principalement redondante pour l'hémostase.
Les données épidémiologiques et les études chez l'animal appuient le concept selon lequel le FXI est plus important pour la thrombose que pour l'hémostase. Ainsi, les patients présentant un déficit congénital sévère en FXI présentent rarement des saignements spontanés et le risque de saignement est faiblement corrélé aux taux de FXI. En revanche, les niveaux de FXI sont corrélés au risque de thrombose, car les patients présentant un déficit en FXI présentent un risque plus faible de thromboembolie veineuse et d'AVC ischémique que ceux présentant des niveaux de FXI normaux, tandis que les patients présentant des niveaux de FXI élevés sont plus à risque. Des études sur des modèles animaux corroborent la découverte chez l'homme. Les souris déficientes en FXI présentent une thrombose atténuée aux sites de lésions vasculaires sans saignement accru après l'amputation de l'extrémité de la queue. De même, les anticorps contre le FXI inhibent la thrombose chez les modèles de rongeurs sans augmenter les saignements, et la réduction des niveaux de FXI avec un oligonucléotide antisens réduit la thrombose de shunt chez les babouins et la thrombose du cathéter chez les lapins.
Par conséquent, des preuves animales et humaines suggèrent qu'une déficience ou une inhibition du FXI atténue la thrombose avec une perturbation minimale de l'hémostase.
Table. Results of Phase 2 Trials With Small Molecule Factor XI Inhibitors in Atrial Fibrillation, Stroke, and Myocardial Infarction From: Weitz: Circulation, Volume 146(25).December 20, 2022.1899-1902Inhibiteurs FXI
Les inhibiteurs du FXI comprennent
* (1) le fesomersen, un oligonucléotide antisens de deuxième génération qui réduit la synthèse hépatique du FXI ;
* (2) des anticorps monoclonaux qui inhibent l'activation du FXI, l'activité du FXIa ou les deux (par exemple, osocimab et abelacimab) ;
* (3) asundexian et milvexian, petites molécules d'inhibiteurs de FXIa.
Ces agents ont des propriétés pharmacologiques uniques ; le fesomersen et les anticorps nécessitent une administration parentérale, tandis que les petites molécules sont administrées par voie orale. Fesomersen est administré par voie sous-cutanée et nécessite quelques semaines pour abaisser les taux de FXI dans la plage thérapeutique, alors que les anticorps ont un début d'action rapide s'ils sont administrés par voie intraveineuse et que les petites molécules atteignent des concentrations plasmatiques maximales 2 à 4 heures après l'administration orale. Fesomersen et les anticorps ont de longues demi-vies,
Essais cliniques
L'évaluation clinique des nouveaux anticoagulants commence généralement chez les patients subissant une arthroplastie élective de la hanche ou du genou en raison de leur risque de thrombose veineuse profonde postopératoire qui peut être détectée efficacement par phlébographie. L'oligonucléotide antisens de première génération, l'osocimab, l'abélacimab et le milvexian ont été comparés à l'énoxaparine chez ces patients dans les études de preuve de concept de phase 2. Des méta-analyses exploratoires utilisant la thromboembolie veineuse postopératoire et les saignements cliniquement pertinents (le composite des saignements majeurs et non majeurs cliniquement pertinents) pour l'analyse de l'efficacité et de l'innocuité, respectivement, ont rapporté une réduction de 40 % à 50 % de la thromboembolie veineuse avec inhibition du FXI par rapport à l'énoxaparine et une réduction de 59 % des saignements. 2
Une fois la preuve de concept démontrée, l'attention s'est déplacée de la thromboprophylaxie vers des indications avec des besoins non satisfaits plus importants. Dans des études de phase 2 distinctes, le fesomersen et l'osocimab ont été comparés à un placebo chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, une population à haut risque de complications athérothrombotiques et d'hémorragies. Bien que les résultats n'aient pas été rapportés, les deux études sont arrivées à leur terme et le fesomersen s'est avéré sûr et bien toléré.
De nouveaux résultats ont récemment été rapportés avec les inhibiteurs à petites molécules .L'asundexian a été comparé à l'apixaban dans l'essai PACIFIC-AF (Safety of the Oral Factor Xia Inhibitor Asundexian Compared With Apixaban in Patients With Atrial Fibrillation). Bien que sous-évalués en termes d'efficacité, les taux de saignements suffisamment graves pour nécessiter des soins médicaux sont survenus un tiers aussi souvent avec l'asundexian qu'avec l'apixaban. Comparativement à un placebo en plus d'une bithérapie antiplaquettaire chez des patients atteints d'IM aigu dans l'étude PACIFIC-AMI (Study to Gather Information About the Proper Dosing and Safety of the Oral FXIa Inhibitor BAY 2433334 in Patients Follow an Acute Heart Attack), les les résultats avec l'asundexian n'ont révélé aucune augmentation significative des saignements. Les événements ischémiques étaient moins fréquents que les épisodes hémorragiques, et il n'y avait pas de réduction du principal résultat d'efficacité avec l'asundexian.
L'asundexian et le milvexian ont été comparés à un placebo en plus d'un traitement antiplaquettaire double ou unique dans l'AVC ischémique non cardio-embolique dans les études PACIFIC-Stroke (Factor XIa Inhibition With Asundexian After Acute Noncardioembolic Ischemic Stroke) et AXIOMATIC-SSP (Antithrombotic Treatment With Factor XIa Inhibition to Optimize Management des événements thromboemboliques aigus pour la prévention secondaire des AVC), respectivement. Il n'y a eu aucune réduction du résultat principal, un composite qui comprenait un infarctus cérébral caché à l'imagerie, et aucune augmentation significative des saignements dans les deux essais ; cependant, des analyses post hoc ont révélé une réduction des AVC ischémiques symptomatiques récurrents et des accidents ischémiques transitoires. Par conséquent, ces essais suggèrent que les inhibiteurs du FXI peuvent être utilisés en toute sécurité en conjonction avec un traitement antiplaquettaire.
Conclusions et orientations futures
Les preuves issues des essais de phase 2 disponibles suggèrent que, contrairement aux anticoagulants oraux directs, les médicaments qui ciblent le FXI réduisent la thrombose sans dose-réponse pour les saignements, augmentant ainsi le potentiel d'un profil bénéfice-risque plus favorable.
De vastes essais de phase 3 sont nécessaires pour déterminer si l'asundexian et le milvexian peuvent prévenir les AVC sans augmenter les saignements dans la FA. Il s'agit d'une barre haute à atteindre car les études post-commercialisation confirment l'efficacité et l'innocuité des anticoagulants oraux directs pour cette indication.
L'asundexian et le milvexian peuvent réduire les récidives chez les patients ayant subi un AVC non cardio-embolique, mais le choix de la bonne dose nécessite un équilibre entre efficacité et sécurité. Capitaliser sur les avantages de l'inhibition de la double voie avec l'aspirine et le rivaroxaban à faible dose observés dans l'ATLAS ACS 2-TIMI 51 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects With Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis in Myocardial Infarction 46 ) et COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies), un traitement prolongé avec un inhibiteur du FXI dans le syndrome coronarien aigu peut réduire en toute sécurité les événements ischémiques récurrents, mais des essais de grande envergure seront nécessaires pour le démontrer.
L'abélacimab est en cours d'évaluation chez les patients atteints de FA et de thromboembolie veineuse associée au cancer, des essais susceptibles d'identifier un rôle pour les inhibiteurs parentéraux du FXI. Par conséquent, l'avenir des inhibiteurs du FXI semble prometteur, mais la promesse de découpler la thrombose de l'hémostase nécessite une confirmation dans des essais de phase 3.
ARTICLE 2
Factor XI Inhibition for the Prevention of Venous Thromboembolism: An Update on Current Evidence and Future perspectives
Inhibition du facteur XI pour la prévention de la thromboembolie veineuse : mise à jour des preuves actuelles et perspectives futures Vascular Health and Risk Management Volume 18, 2022
Poenou G , Dumitru Dumitru T , Lafaie L, Mismetti V, Heestermans M , Bertoletti L
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/VHRM.S331614
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/VHRM.S331614
Article libre d'accès
"Au cours de la dernière décennie, l'émergence des anticoagulants oraux directs (AOD) a considérablement amélioré la prévention de la thrombose. Cependant, plusieurs besoins non satisfaits prévalent dans le domaine de la prévention de la thrombose, même à l'ère des AOD. L'utilisation des AOD est encore limitée et les médicaments ne peuvent pas être administrés dans tous les scénarios cliniques, tels qu'un risque accru de saignement associé aux anticoagulants, en particulier dans certaines populations spécifiques (cancer - notamment ceux atteints d'un cancer gastro-intestinal ou génito-urinaire - et les patients fragiles), le impossibilité d'utilisation chez certains patients (ex. insuffisance rénale terminale pendant l'hémodialyse, grossesse et allaitement), et leur manque d'efficacité dans certains scénarios cliniques (ex. valves cardiaques mécaniques, syndrome des antiphospholipides triple positif). Les efforts pour trouver un facteur qui, lors de l'antagonisation, préviennent la thrombose mais épargnent l'hémostase ont abouti à l'identification du facteur de coagulation XI (FXI) comme cible thérapeutique. Après avoir brièvement rappelé le rôle du facteur XI dans l'équilibre de l'hémostase, nous proposons une revue narrative des données clés publiées à ce jour avec des molécules ciblant le facteur XI pour prévenir la thrombose ainsi que les principales études cliniques en cours, ouvrant des perspectives d'amélioration de la prise en charge. des patients nécessitant une prévention de la thrombose."
"Au cours de la dernière décennie, l'émergence des anticoagulants oraux directs (AOD) a considérablement amélioré la prévention de la thrombose. Cependant, plusieurs besoins non satisfaits prévalent dans le domaine de la prévention de la thrombose, même à l'ère des AOD. L'utilisation des AOD est encore limitée et les médicaments ne peuvent pas être administrés dans tous les scénarios cliniques, tels qu'un risque accru de saignement associé aux anticoagulants, en particulier dans certaines populations spécifiques (cancer - notamment ceux atteints d'un cancer gastro-intestinal ou génito-urinaire - et les patients fragiles), le impossibilité d'utilisation chez certains patients (ex. insuffisance rénale terminale pendant l'hémodialyse, grossesse et allaitement), et leur manque d'efficacité dans certains scénarios cliniques (ex. valves cardiaques mécaniques, syndrome des antiphospholipides triple positif). Les efforts pour trouver un facteur qui, lors de l'antagonisation, préviennent la thrombose mais épargnent l'hémostase ont abouti à l'identification du facteur de coagulation XI (FXI) comme cible thérapeutique. Après avoir brièvement rappelé le rôle du facteur XI dans l'équilibre de l'hémostase, nous proposons une revue narrative des données clés publiées à ce jour avec des molécules ciblant le facteur XI pour prévenir la thrombose ainsi que les principales études cliniques en cours, ouvrant des perspectives d'amélioration de la prise en charge. des patients nécessitant une prévention de la thrombose."
Anticoagulant associated bleeding risk.
Commentaire
Types de médicaments inhibiteurs du FXI et leurs sites d'action.
Etudes en cours évaluant les médicaments anti-FXI dans la prévention de la thrombose
"D'après les données disponibles, les médicaments FXI sont très prometteurs. Cependant, la confirmation de leur efficacité dans des essais contrôlés randomisés dédiés est nécessaire. Il est important de noter que si l'avantage attendu des inhibiteurs de FXIa est d'être plus sûrs que les AOD, ils ne sont pas exempts de risque de saignement et des stratégies d'inversion dédiées sont nécessaires. En particulier pour les molécules à « compensation lente » comme les anticorps ou les ASO, le développement d'une stratégie d'inversion fiable basée sur des médicaments antidotes est nécessaire. À notre connaissance, un seul essai suspendu sur la recherche d'antidote Milvexian a été enregistré jusqu'à présent (NCT04543383). La plupart des études citées sont soit terminées sans résultats publiés, soit terminées au plus tard en 2024. Il n'est donc pas déraisonnable que nous incorporions les inhibiteurs de FXIa dans la pratique clinique quotidienne au cours des 3 à 4 prochaines années, et que nous pouvons nous attendre à modifications des lignes directrices cliniques sur la MTEV en conséquence."
Etudes en cours évaluant les médicaments anti-FXI dans la prévention de la thrombose
"D'après les données disponibles, les médicaments FXI sont très prometteurs. Cependant, la confirmation de leur efficacité dans des essais contrôlés randomisés dédiés est nécessaire. Il est important de noter que si l'avantage attendu des inhibiteurs de FXIa est d'être plus sûrs que les AOD, ils ne sont pas exempts de risque de saignement et des stratégies d'inversion dédiées sont nécessaires. En particulier pour les molécules à « compensation lente » comme les anticorps ou les ASO, le développement d'une stratégie d'inversion fiable basée sur des médicaments antidotes est nécessaire. À notre connaissance, un seul essai suspendu sur la recherche d'antidote Milvexian a été enregistré jusqu'à présent (NCT04543383). La plupart des études citées sont soit terminées sans résultats publiés, soit terminées au plus tard en 2024. Il n'est donc pas déraisonnable que nous incorporions les inhibiteurs de FXIa dans la pratique clinique quotidienne au cours des 3 à 4 prochaines années, et que nous pouvons nous attendre à modifications des lignes directrices cliniques sur la MTEV en conséquence."
Commentaire
Si vous voulez TOUT SAVOIR des INHIBITEURS ANTI XI ces deux articles sont à lire . Le premier n'est pas libre d'accés raison de la traduction , le deuxième est libre d'accès excellente initiative des Stéphanois et article à lire d'urgence.
J'ajouterai un 3° ARTICLE publié en Décembre 2022 dans la Revue Médicale Suisse : Vers de nouveaux anticoagulants, Pierre Fontana Marc Righini Lucia Mazzolai, article libre d'accés
https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2022/revue-medicale-suisse-807/vers-de-nouveaux-anticoagulants ; Cet éditorila conclue ainsi : "La stratégie de cibler des facteurs qui seraient impliqués surtout dans la thrombose plutôt que dans l’hémostase est séduisante, mais la concurrence avec l’efficacité et la sécurité des ACOD sera rude. Par ailleurs, le prix des médicaments de type anticorps est souvent élevé et l’administration se fait le plus souvent par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Il est donc probable que ces anticoagulants, s’ils arrivent finalement sur le marché, ne soient d’abord utilisés que lorsque la prescription des AOD est contre-indiquée."
L'évolution des traitements anti thrombotiques ne peut qu'être bénéfique pour les patients mais ils soulèvent une question importante : le côut. Cette question est évoquée actuellement avec les antidotes des AOD. Dans un monde où l'inflation s'instalele, où les coût de sanbté augmentent, où une frange de la population de plus en plus importante a des difficultés à accéder à la Santé"; la question du coût deveint majeur. C'est la même chose en cancérologie; Plus les nouvelles molécules sont efficaces plus elles sont onéreuses.Seront elles accessibles pour tous les patients.
J'ajouterai un 3° ARTICLE publié en Décembre 2022 dans la Revue Médicale Suisse : Vers de nouveaux anticoagulants, Pierre Fontana Marc Righini Lucia Mazzolai, article libre d'accés
https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2022/revue-medicale-suisse-807/vers-de-nouveaux-anticoagulants ; Cet éditorila conclue ainsi : "La stratégie de cibler des facteurs qui seraient impliqués surtout dans la thrombose plutôt que dans l’hémostase est séduisante, mais la concurrence avec l’efficacité et la sécurité des ACOD sera rude. Par ailleurs, le prix des médicaments de type anticorps est souvent élevé et l’administration se fait le plus souvent par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Il est donc probable que ces anticoagulants, s’ils arrivent finalement sur le marché, ne soient d’abord utilisés que lorsque la prescription des AOD est contre-indiquée."
L'évolution des traitements anti thrombotiques ne peut qu'être bénéfique pour les patients mais ils soulèvent une question importante : le côut. Cette question est évoquée actuellement avec les antidotes des AOD. Dans un monde où l'inflation s'instalele, où les coût de sanbté augmentent, où une frange de la population de plus en plus importante a des difficultés à accéder à la Santé"; la question du coût deveint majeur. C'est la même chose en cancérologie; Plus les nouvelles molécules sont efficaces plus elles sont onéreuses.Seront elles accessibles pour tous les patients.
Une solution "encadrer" leur prescription en les réservant aux patients chez lesquels l'apport d'une nouvelle molécule est essentielle. Il ne faut pas en arriver là , mais.......la prescription condtionnelle est une piste ....
La croissance est derrière nous, les difficultés économiques sont devant nous....jusqu'à quand ? Il est important d'avoir une réflexion sur ce sujet.
"Le coût des médicaments sur ordonnance représente une charge récurrente pour de nombreux Américains. Si une nouvelle législation fédérale pourrait bientôt alléger leur fardeau, certains investisseurs s’inquiètent des répercussions sur la rentabilité des entreprises pharmaceutiques.
La nouvelle loi américaine sur la réduction de l’inflation, l’Inflation Reduction Act (IRA), est assortie d’une obligation en plusieurs volets contraignant les laboratoires pharmaceutiques à limiter, voire à abaisser les tarifs de leurs médicaments, notamment ceux de l’insuline et des anticoagulants, qui comptent parmi les traitements les plus prescrits aux États-Unis. Naturellement, les investisseurs craignent qu’avec un tel mécanisme de contrôle des prix, les laboratoires soient moins enclins à mettre au point de nouveaux traitements vitaux en s’engageant dans un processus de développement à la fois long et coûteux."
Cet article est à lire sur le coût des médicaments aux USA
https://www.alliancebernstein.com/library/medicaments-linnovation-peut-surmonter-le-controle-des-prix-aux-etats-unis.htm
Autres données : Avis du Conseil économique, social et environnemental (CESE) , 2017
"La problématique du prix des médicaments innovants est à replacer dans le contexte plus général de la maitrise des dépenses publiques. L’objectif national de dépenses d’assurance maladie (ONDAM) est maîtrisé notamment grâce à la régulation des prix des nouveaux médicaments et à une baisse de prix des traitements plus anciens au sein d’une enveloppe budgétaire globale. Les dispositifs mis en place par lesrégulateurs ont jusqu’à présent permis de contenir le risque inflationniste. La loi de financement de la Sécurité sociale pour 2015 a instauré un dispositif imposant au laboratoire le reversement d’une partie du chiffre d’affaires au-delà d’un certain plafond. Ce dispositif qui répond à des circonstances qualifiées d’« exceptionnelles » par le gouvernement a été reconduit en 2017. En outre, la loi de financement de
la Sécurité sociale pour 2017 crée un fonds pour le financement de l’innovation pharmaceutique afin de lisser dans le temps l’impact des variations de dépensesentraînées par l’arrivée d’innovations thérapeutiques"
"Les niveaux extrêmement élevés des prix récemment demandés par les industriels pour certains traitements innovants ont interpellé la communauté médicale, la société civile et l’opinion publique. Les stratégies pratiquées par plusieurs laboratoires pharmaceutiques suscitent de vives oppositions et les Français.es demandent plus de transparence dans la fixation des prix. Au-delà,c’est la crainte que notre pays se mette à sélectionner les bénéficiaires de ces traitements innovantsqui est exprimée.
Alors que l’ensemble de nos concitoyen.ne.s comme les responsables publics confirment leur
attachement au principe d’accès universel aux médicaments, le CESE a entendu, à travers cet avis,
explorer les voies et moyens de sauvegarder ce modèle, qui constitue un des piliers de la cohésion
sociale et de l’égalité en France.
Ces préconisations, qui distinguent ce qui peut être traité dans le cadre national de ce qui relève d’une régulation européenne ou internationale, visent à sauvegarder juste rémunération de l’innovation et accès de tous.tes aux nouveaux médicaments"
https://www.lecese.fr/sites/default/files/pdf/Avis/2017/2017_04_acces_medicaments_innovants.pdf
Il est raisonnable de prendre en compte le coût des médicaments et encore plus aujourd'hui, bien plus qu'hier. On nous annonce des lendemains difficiles sur le plan économique, il est donc utile et important de réfléchir dès maintenant à cette question majeure.
https://www.cairn.info/revue-sante-publique-2019-3-page-335.htm
A relire sur les inhibiteurs des Anti XI
https://medvasc.info/1897-manuel-monreal-%C3%A0-retenir-pour-2022
Annexe : Décomposition du coût industriel d’un médicament en 2013
Pour réduire les coûts les pistes sont évidentes !!!!!!!
https://www.usinenouvelle.com/article/la-production-premiere-variable-de-cout-des-medicaments.N219014
https://www.senat.fr/rap/r15-739/r15-7391.pdf
"Le financement de l’innovation thérapeutique doit-il se faire au détriment de l’investissement dans certains autres postes de dépenses en santé comme la prévention ou les ressources ? Il en va de la pérennité des systèmes de soins solidaires, mais également du respect du principe d’égalité d’accès aux soins pour tous et toutes."
https://www.cairn.info/revue-sante-publique-2019-3-page-335.htm
A relire sur les inhibiteurs des Anti XI
https://medvasc.info/1897-manuel-monreal-%C3%A0-retenir-pour-2022
Annexe : Décomposition du coût industriel d’un médicament en 2013Pour réduire les coûts les pistes sont évidentes !!!!!!!
https://www.usinenouvelle.com/article/la-production-premiere-variable-de-cout-des-medicaments.N219014
https://www.senat.fr/rap/r15-739/r15-7391.pdf