Introduction

La réduction des taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) a constamment démontré une réduction du risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD). Il existe de nombreuses preuves issues d'essais randomisés démontrant l'efficacité des agents hypolipidémiants dans la réduction des événements liés à l'ASCVD. Des études ont démontré que le bénéfice est plus important chez ceux qui atteignent à la fois le taux de C-LDL le plus bas et sur des périodes plus longues. Les résultats d'essais cliniques et de méta-analyses récents, tels que résumés dans la déclaration scientifique de 2023 de l'American Heart Association (AHA) sur la réduction agressive du LDL-C et le cerveau, ont largement réfuté les inquiétudes concernant le risque accru d'accident vasculaire cérébral hémorragique (HS) et de déficience cognitive. /démence. Les cliniciens ne doivent pas être dissuadés de mettre en œuvre des régimes hypolipidémiants plus agressifs pour réduire de manière optimale le risque d'événements cardiovasculaires (CV) aigus.

Des lignes directrices

Les essais contrôlés randomisés (ECR) menés au cours de la dernière décennie ont fourni des preuves solides que l'ajout de traitements autres que les statines améliore les résultats des ASCVD proportionnellement au taux absolu de LDL-C atteint, même à des taux de LDL-C très faibles (p. ex. < 10 ou 25 mg). /dL). Cette relation est cohérente parmi les patients présentant différentes comorbidités, notamment l’insuffisance rénale chronique et le diabète sucré, et entre les groupes présentant différents profils de base de LDL-C, d’âge, de sexe et de risque CV. Dans une analyse prédéfinie de l' essai FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk), les enquêteurs ont examiné 500 patients avec un taux de LDL-C <10 mg/dL et ont constaté que leur taux d'événements était réduit par rapport à celui de patients à un taux de LDL-C plus élevé. 

Les itérations récentes des lignes directrices sur le cholestérol se concentrent sur des sous-groupes de patients distincts à risque plus élevé qui tirent le plus grand bénéfice de taux cibles et seuils de LDL-C plus faibles, au-dessus desquels l'ajout d'un traitement sans statine est justifié. La voie de décision consensuelle des experts de l'American College of Cardiology (ACC) 2022 sur le rôle des thérapies non statines pour la réduction du LDL-C dans la gestion du risque d'ASCVD et les lignes directrices 2019 de la Société européenne de cardiologie/Société européenne de l'athérosclérose (ESC/EAS) pour la gestion des dyslipidémies définit un groupe de patients à risque très élevé pour lequel l’objectif de LDL-C doit être <55 mg/dL.  Les données probantes provenant d'ECR, complétant les résultats génomiques et épidémiologiques, soutiennent l'utilisation de statines et de thérapies spécifiques non statines pour améliorer les résultats cardiovasculaires. Les paradigmes sont désormais les suivants : plus bas c'est mieux et plus bas c'est mieux . Les directives américaines et internationales préconisent d’atteindre des niveaux très faibles de LDL-C, en particulier chez les personnes les plus à risque.

Déficience cognitive et démence

La diminution du taux de LDL-C n’est pas associée au déclin cognitif ou à la démence. Bien que des inquiétudes aient été soulevées quant à la diminution pharmacologique des taux de LDL-C avec les statines, celles-ci découlent des résultats d'études plus petites et confuses. 

 Les données provenant d'ECR, notamment de l' essai PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk), n'ont pas montré d'augmentation des troubles cognitifs avec l'utilisation de statines.  De même, les participants à l’essai EEBIHGAUS, avec un taux de LDL-C très faible (<25 mg/dL), n’ont montré aucun effet nocif de la diminution du LDL-C sur le fonctionnement cognitif exécutif et la mémoire.

Un taux élevé de LDL-C est également considéré comme un facteur de risque de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (MA). L’étiologie de cette observation est inconnue, notamment parce que les particules LDL ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique et pourraient être liées à l’apparition d’une neuro inflammation. Pour l'essentiel, le cerveau produit (via les astrocytes et les oligodendrocytes) et gère son propre approvisionnement en cholestérol ( Figure 1 ). Dans une analyse post-hoc , la réduction du cholestérol LDL-C associée à l'inhibiteur PCSK9 n'a montré aucun effet bénéfique sur les résultats des tests cognitifs objectifs formels.  Cela était vrai même pour les participants porteurs de l’allèle APOE4 lié à la maladie d’Alzheimer. Ainsi, bien qu’il existe un signal d’association entre le LDL-C et la MA, la diminution systémique des taux de lipides ne s’est pas non plus traduite par une réduction cliniquement significative de la MA.

Abaissement du taux de lipides et accident vasculaire cérébral hémorragique

Les préoccupations concernant les faibles taux de cholestérol sérique et le risque d'HS ont été suscitées pour la première fois par les données de l' essai MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention), qui suggéraient qu'un taux de cholestérol total < 160 mg/dL au départ chez les hommes était associé à un risque deux fois plus élevé de HS par rapport à celui des personnes ayant des niveaux > 160 mg/dL. Depuis lors, les résultats de plusieurs analyses (y compris des ECR et des méta-analyses) ont suggéré une association faible mais non significative entre le traitement par statine et le risque d'HS. Une telle association est difficile à rationaliser car il est connu que le traitement aux statines n’affaiblit en rien l’intégrité architecturale des parois artérielles, les rendant plus sujettes à la rupture. D'autres hypothèses incluaient le rôle des effets antithrombotiques et anticoagulants exercés par les statines.

Deux études réalisées avec un traitement par l'atorvastatine et avec une puissance adéquate pour évaluer une éventuelle association ont eu des résultats négatifs : les essais SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels) et TST (Treat Stroke to Target). Il n’y avait aucune association entre l’ampleur de la réduction du LDL-C ou du traitement aux statines en soi et l’augmentation du risque d’HS. Dans l’essai SPARCL, les deux covariables suggérant un risque élevé d’HS étaient une hypertension mal contrôlée (HTN) et des antécédents d’HS. Dans l’essai TST, un HTN mal contrôlé et l’utilisation d’un traitement anticoagulant étaient corrélés à un risque accru d’HS, mais pas un taux de LDL-C < 70 mg/dL. Plus récemment, les résultats d'essais sur les résultats CV évaluant l'efficacité des anticorps monoclonaux proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (Acm PCSK9 ; évolocumab et alirocumab) n'ont démontré aucune association entre une diminution agressive du LDL-C (même jusqu'à <20 mg/dL) et un signal accru pour HS. Les rapports de risque pour l'HS (PCSK9 mab plus statine vs statine en monothérapie) dans l'essai FOURIER étaient de 1,16 (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,68-1,980 et dans l'étude ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome Pendant Treatment Avec l'Alirocumab), l'essai était de 0,83 (IC à 95 %, 0,42-1,65).

Conformément aux résultats des études susmentionnées, les résultats d'une méta-analyse complète ont montré que l'abaissement du taux de LDL-C à <55 mg/dL (conformément aux recommandations actuelles pour les patients à très haut risque) par rapport aux taux de LDL-C au-dessus de ce seuil n'augmente pas le risque d'HS (OR, 1,05 ; IC à 95 %, 0,85-1,31). 

Une enquête danoise basée sur la population, qui a inclus 16 235 patients atteints d'HS et 640 943 patients témoins, présente un intérêt considérable. Utilisation actuelle de statines et période plus longue d'utilisation actuelle de statines (<1 an : OR, 0,86 [IC à 95 %, 0,81-0,92] ; ≥1 à <5 ans : OR, 0,72 [IC à 95 %, 0,68-0,76] ; ≥ 5 à <10 ans : OR, 0,65 [IC à 95 %, 0,6-0,71] ; ≥10 ans : OR, 0,53 [IC à 95 %, 0,45-0,62] ; ptrend < 0,001) corrélé à un risque plus faible d'HS.  Il n’existe aucune preuve issue d’essais randomisés ou d’études sur la transmission mendélienne selon laquelle un taux de LDL-C génétiquement faible augmente le risque d’HS. Conformément à ces résultats, la déclaration scientifique de l'AHA de 2023 sur la réduction du LDL-C soulignait que « les inquiétudes concernant le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique ne devraient pas dissuader un clinicien de traiter le LDL-C selon les cibles stratifiées par risque recommandées par les lignes directrices ». 

Figure 1 : Une comparaison du transport du LDL-C dans le cerveau par rapport à la circulation périphérique