« Nous avions émis l'hypothèse que la thalidomide devrait fonctionner chez ces patients, nos résultats n'ont donc pas été une surprise, mais c'était formidable d'avoir la confirmation clinique que nous avions raison. À notre avis, il s'agit d'une découverte révolutionnaire et fournit une base solide pour le développement de traitements moléculaires pour les MAV." Miikka Vikkulla

Traitements ciblés des malformations vasculaires : état actuel des connaissances

La vasculogenèse est régulée par d'importantes voies de signalisation. Les mutations de gain ou de perte de fonction dans les gènes de ces voies entraînent une activation excessive de ces cascades. L'identification de ces altérations permet de réorienter les médicaments anticancéreux dans les malformations vasculaires. AKT, protéine kinase B ; ALK, kinase de type récepteur de l'activine ; ANGPT, angiopoïétine ; AVM, malformation artérioveineuse ; BMP (R), protéine morphogénique osseuse (récepteur) ; BRBN, syndrome du nævus à bulles de caoutchouc bleu ; CLOVES, prolifération lipomateuse congénitale avec anomalies vasculaires, nævus épidermiques et scoliose ; CM, malformation capillaire ; CM-AVM, malformation capillaire–malformation artérioveineuse ; EC, cellule endothéliale ; ENG, endogline ; EphB4, éphrine B4 ; ERK, kinase régulée extracellulaire ; GSD, maladie de Gorham-Stout ; HHT, télangiectasie hémorragique héréditaire ; KLA, lymphangiomatose kaposiforme ; KLF, facteur de type Kruppel ; KTS, syndrome de Klippel-Trenaunay ; LM, malformation lymphatique ; mTOR, cible mammalienne de la rapamycine ; MVM, malformation veineuse multifocale ; PDGF-β, facteur de croissance dérivé des plaquettes-β ; PHTS, syndrome tumoral de l'hamartome PTEN ; PROS, spectre de prolifération lié à PIK3CA ; PTEN, homologue de la phosphatase et de la tensine ; RASA, activateur de la protéine RAS p21 ; SMAD, homologue des mères contre la décapentaplégie ; TIE2, tyrosine kinase avec domaines d'homologie d'immunoglobuline et d'EGF ; TGF (R), facteur de croissance tumorale (récepteur) ; TSC, complexe de sclérose tubéreuse ; VEGF, facteur de croissance endothélial vasculaire ; VEGFR, récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire ; VM, malformation veineuse ; VMCM, malformation veineuse cutanéomuqueuse.



Notre algorithme thérapeutique actuel dans la prise en charge des malformations vasculaires. AOD, anticoagulant oral direct ; LIC, coagulopathie intravasculaire localisée ; HBPM, héparine de bas poids moléculaire.


RESUME

Conclusions
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Les thérapies ciblées sont prometteuses pour améliorer les résultats des patients atteints de malformations vasculaires. Les études futures devraient se concentrer sur l'identification des facteurs prédictifs cliniques et génomiques de la réponse au traitement, l'optimisation du calendrier et de la combinaison avec d'autres modalités thérapeutiques telles que les agents antithrombotiques.

Coulie, J., Boon, L. and Vikkula, M. (2022), Molecular Pathways and Possible Therapies for Head and Neck Vascular Anomalies. J Oral Pathol Med https://doi.org/1111/jop.13318

 La génétique permet d’accompagner la prise en charge des patients dans son ensemble et ainsi de guider la décision médicale pas à pas. Miikka Vikkula est un des  pionniers dans cette stratégie,il a initié cette révolution en identifiant les gènes en cause. cette approche moléculaire et génétiques a ouvert une nouvelle classification avec les "PIKopathies" et les RASopathies" 

Malformations Veineuses
https://medvasc.info/archives-blog/malformations-veineuses-by-vascern-vasca?highlight=WyJ2YXNjZXJuIl0=

AOD et malformations veineuses

 Thése médicale : Etude rétrospective pour l’évaluation de la maladie thromboembolique veineuse dans les malformations veineuses Emma Zarat, CHU Amiens 2024
https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-04620088v1/documen

Complément d'enquêtes

L’identification des anomalies génétiques en cause dans les malformations vasculaires (MV) a permis une meilleure compréhension de ces affections. En pratique, la caractérisation génétique des MV n’est généralement pas nécessaire au diagnostic, qui est clinique. Elle est surtout importante pour le conseil génétique en cas de suspicion de forme familiale, et pour déterminer l’indication d’un traitement ciblé. Les MV sont le plus souvent sporadiques, car dues à un variant létal embryonnaire en mosaïque touchant essentiellement les gènes de la voie de signalisation RAS-MAPK et de la voie PI3K-AKT-mTOR, ainsi que les gènes de certains récepteurs tyrosine kinase (TEK) ou de la sous-unité alpha des protéines G hétérotrimériques. La recherche de variants requiert un séquençage NGS sur biopsie de tissu atteint, les variants en mosaïque touchant ces voies étant généralement absents du sang, même si des techniques récentes d’enrichissement en cellules endothéliales peuvent permettre de les détecter. Il n’y a pas de transmission familiale en raison de leur caractère létal embryonnaire. C’est surtout pour l’utilisation de médicaments ciblés initialement utilisés en oncologie que l’analyse génétique est importante : malformations artérioveineuses liées aux variants de BRAF, KRAS, MAP2K1 activant la voie RAS-MAPK et théoriquement accessibles à des inhibiteurs de MEK, et surtout malformations lymphatiques ou veineuses liées aux variants de PIK3CA ou PIK3R1 activant la voie PI3K-AKT-mTOR, accessibles à un traitement par sirolimus (inhibiteur de mTOR) ou alpelisib (inhibiteur de la PI3 kinase). Il existe aussi des affections héréditaires, autosomiques dominantes, prédisposant à divers types de MV : les malformations veineuses familiales liées à TEK, rares, les malformations glomuveineuses (ou glomangiomatoses), liées à GLMN, et le syndrome CM-AVM qui associe des malformations capillaires cutanées typiques à des malformations artérioveineuses, avec deux gènes en cause : RASA1 et EPHB4. Dans ces situations, le variant est retrouvé dans le sang à l’état hétérozygote, et le diagnostic ne nécessite qu’une prise de sang. Le laboratoire de génétique du CHU de Besançon a développé un panel NGS et des techniques d’analyse spécifiques pour les affections cutanées en mosaïque, y compris les anomalies vasculaires, et les demandes peuvent s’effectuer directement ou via les RCP du centre de référence maladies rares MAGEC du CHU Dijon-Bourgogne.

JMV-Journal de Médecine Vasculaire

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2542451324000579