Jean Pierre LAROCHE 23 Novembre 2024 Clics : 149

SFMV : Rivaroxaban en Pédiatrie

« L’enfance est un lieu auquel on ne retourne pas mais qu’en réalité on ne quitte jamais" Rosa Montero

« Pour comprendre l’avenir d’une société, écoutez les questions que posent maintenant les enfants. » Faiih Popcorn

« Il est beaucoup plus facile pour un philosophe d’expliquer un nouveau concept à un autre philosophe qu’à un enfant. Pourquoi ? Parce que l’enfant pose les vraies questions. » Jean Paul Sartre

Sophie Blaise, Gabrielle Sarlon, Marjolaine Talbot, Guillaume Mahé, Alessandra Bura-Rivière,
Unresolved issues concerning venous thromboembolism. Venous thromboembolism in children. Consensus of the French Society of Vascular Medicine (SFMV),Problèmes non résolus concernant la maladie thromboembolique veineuse. Maladie thromboembolique veineuse de l'enfant. Consensus de la Société Française de Médecine Vasculaire (SFMV)
JMV-Journal de Médecine Vasculaire, 2024,

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2542451324001597

La thromboembolie veineuse (TEV) survient rarement au cours de l'enfance et, à quelques exceptions près, doit être considérée comme une maladie de l'enfant malade. Les recommandations actuelles concernant la durée du traitement anticoagulant de la thromboembolie veineuse pédiatrique reposent essentiellement sur les résultats d'essais cliniques menés chez l'adulte. Cependant, les pathologies sous-jacentes, l'incidence et les localisations anatomiques de la maladie, ainsi que les taux de thromboembolie veineuse non provoquée, de morbidité et de mortalité, diffèrent entre l'adulte et l'enfant. La thromboembolie veineuse non provoquée est rare chez l'enfant. La plupart des enfants qui en souffrent présentent des facteurs de risque, tels que la présence d'un cathéter veineux central (CVC), un cancer, une chimiothérapie (notamment par asparaginase ou stéroïdes), une obésité, une infection sévère, une cardiopathie congénitale (notamment associée à une stase veineuse hépatique), un traumatisme grave, une anomalie anatomique veineuse (comme une atrésie ou une agénésie) ou un syndrome néphrotique (induisant un déficit en antithrombine ou en protéine S), une naissance prématurée ou une contraception orale combinée maternelle. La possibilité récente d’administrer des anticoagulants oraux directs (AOD) aux enfants constitue sans doute le changement le plus important dans la prise en charge des thromboses veineuses de l’enfant. Les avantages de cette thérapeutique sont la possibilité de l’administrer par voie orale, même chez le nourrisson, l’absence de suivi biologique et l’absence d’interactions alimentaires. Avec l’approbation de l’inhibiteur direct du facteur Xa rivaroxaban (par l’Agence européenne du médicament et Santé Canada) et de l’inhibiteur direct de la thrombine dabigatran (par l’Agence européenne du médicament et la Food and Drug Administration américaine), la prise en charge anticoagulante pédiatrique évolue. Seul le rivaroxaban dispose actuellement d’une AMM en France pour le traitement des thromboses veineuses de l’enfant.

Si aucun facteur déclenchant acquis ne peut être identifié, ou si d'autres membres de la famille ont présenté une thrombose, une recherche de thrombophilie est indiquée. Elle doit comprendre :

* dans un premier temps, il convient de rechercher des anticorps anti-β2-glycoprotéine (GP)-1, des anticorps anticardiolipine et un anticoagulant lupique, ainsi que des déficits en antithrombine, en protéine C et en protéine S, une mutation de Leiden du facteur V ou une mutation de la prothrombine ;
* dans un deuxième temps, en fonction du contexte, une recherche d'hémoglobinurie paroxystique nocturne, et une électrophorèse de l'hémoglobine doivent être réalisées.

Nous déconseillons d'initier un traitement par AVK chez l'enfant atteint de thrombose veineuse (TEV) si la durée probable du traitement est inférieure à 3 mois. En cas de traitement prolongé, des options thérapeutiques alternatives, notamment les AOD, doivent être envisagées dans tous les cas.

Le rivaroxaban est le seul AOD qui peut être actuellement recommandé en France chez l'enfant (né à terme).

Aucun antidote au rivaroxaban n’a encore été approuvé pour une utilisation chez les enfants.

Chez les enfants présentant une thrombose veineuse initiale dans le cadre de malformations veineuses profondes, un traitement anticoagulant limité pendant 3 à 12 mois est proposé. En cas de récidive, un traitement plus long peut être envisagé.

Pour les thromboses liées à un facteur provoquant temporaire, la durée suggérée du traitement anticoagulant est de 6 semaines.

En cas de survenue d'une thrombose veineuse (TEV) en l'absence d'événement déclenchant, une anticoagulation curative de 3 à 12 mois est recommandée, après discussion pluridisciplinaire.

En cas de thrombose associée à un cathéter central ou à un cathéter introduit par la veine ombilicale, il est proposé de retirer le cathéter après 5 à 7 jours d'anticoagulation, suivi d'une anticoagulation à doses curatives pendant 6 semaines à 3 mois.

Chez les enfants atteints d’un cancer, une anticoagulation pendant 3 mois est suggérée, tant que le facteur précipitant demeure présent.

Chez l'enfant présentant une première thrombose veineuse dans le cadre de malformations veineuses profondes, un traitement anticoagulant limité à 3 à 12 mois est proposé. En cas de récidive, un traitement plus prolongé peut être envisagé.

Conclusion

La thrombose veineuse de l'enfance est considérée comme une maladie rare, survenant dans la plupart des cas dans des circonstances prédisposantes chez les enfants malades.

La durée du traitement anticoagulant doit de préférence être courte, compte tenu du faible risque de récidive.

Le rivaroxaban est une alternative très intéressante au traitement habituel par HBPM ou AVK.

Les DONNEES

Données HAS

XARELTO (rivaroxaban) - Evènements thromboemboliques veineux (ETEV) pédiatrique

Avis sur les Médicaments - Mis en ligne le 24 juin 2021

Nature de la demande

Extension d'indication

XARELTO 15 mg et 20 mg, comprimé pelliculé : Extension d’indication.

XARELTO 1 mg/mL, granulés pour suspension buvable : Inscription.

Avis favorable au remboursement dans le traitement des événements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention de leurs récidives dans la population pédiatrique, après au moins 5 jours d’une anticoagulation initiale par voie parentérale (pour plus de précisions cf. AMM).

Quel progrès ?

Pas de progrès thérapeutique dans la prise en charge.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

L’objectif de la prise en charge de la MTEV pédiatrique est de :

* traiter l’événement thromboembolique veineux et prévenir les récidives précoces et tardives,
* prévenir la progression de l’événement thrombotique (telle que l’embolie pulmonaire), les complications (telles que le syndrome post-thrombotique) et la mortalité,
* préserver le capital veineux central chez les enfants atteints d’une maladie chronique.

Chez les enfants hémodynamiquement stables, un traitement initial par un anticoagulant parentéral est recommandé avec une mise en place rapide. Il repose sur une héparine de bas poids moléculaire (HBPM par voie SC) et/ou une héparine non fractionnée (HNF par voie SC ou IV). Le fondaparinux (par voie SC) est utilisé dans certains pays, mais son utilisation n’est pas répandue au niveau international.

Le traitement anticoagulant peut être ensuite poursuivi par une HBPM ou un antivitamine K (AVK par voie orale), avec une durée de traitement définie au cas par cas en fonction de la situation clinique, de l’âge du patient, et après évaluation du bénéfice par rapport au risque de saignement.

Les durées de traitement recommandées sont de 3 mois en cas de thrombose provoquée si le facteur de risque transitoire est résolu ; dans le cas contraire le traitement anticoagulant sera poursuivi tant que le facteur de risque persiste. En cas de thrombose non provoquée, la durée de traitement est de 6 à 12 mois. La période est indéfinie en cas de thrombose non provoquée récidivante.

Chez les enfants atteints d’une MTEV confirmée associée à un cathéter, les recommandations suggèrent de laisser en place les dispositifs d'accès veineux centraux ou les cathéters veineux ombilicaux s’ils sont cliniquement nécessaires ou fonctionnels, et de débuter un traitement anticoagulant. S’ils ne sont plus fonctionnels ou cliniquement nécessaires, il est recommandé de les retirer après 3 à 5 jours de traitement anticoagulant. L'anticoagulation initiale repose sur une HBPM ou une HNF, poursuivie par une HBPM avec une durée totale de traitement comprise entre 6 semaines et 3 mois.

Les traitements anticoagulants parentéraux disponibles à ce jour ne sont pas autorisés en France pour un usage pédiatrique. De plus, l’utilisation des traitements recommandés n'est pas totalement adaptée à la population pédiatrique, puisqu’ils nécessitent des injections répétées et/ou un suivi biologique régulier, en particulier avec les AVK (nombreuses interactions médicamenteuses et alimentaires, infections intercurrentes, qui entraînent des variations de l'INR). Seule la spécialité WARFARINE 1 mg/mL, suspension buvable est disponible en présentation adaptée aux jeunes enfants par le biais d’une ATU nominative. Les héparines et les AVK disposent à ce jour d’un agent de réversion.

Parmi les AOD, deux ont une AMM dans la MTEV en pédiatrie, XARELTO (rivaroxaban), depuis janvier 2021, présentement évalué, et PRADAXA (dabigatran) depuis janvier 2021. A noter que le laboratoire commercialisant PRADAXA (dabigatran) n’a pas sollicité le remboursement dans cette indication, que ce soit pour la forme comprimé ou pour la forme solution buvable.

Les AOD ne nécessitent pas de surveillance de l’anticoagulation en routine ni de contrôle biologique. Bien que moins nombreuses qu’avec les AVK, des interactions médicamenteuses sont possibles et susceptibles d’augmenter ou de diminuer les concentrations plasmatiques (cf. RCP de XARELTO (rivaroxaban)). On ne dispose pour l’instant d’aucun moyen de mesurer en pratique courante le degré d’anticoagulation qu’ils induisent. Les tests d’hémostase courants ne reflètent pas le niveau d’anticoagulation.

Place du médicament :

Dans la prise en charge des événements thromboemboliques veineux dans la population pédiatrique, les spécialités XARELTO (rivaroxaban) peuvent être utilisées en relai d’une héparinothérapie d'au moins 5 jours.

La Commission souligne l’utilité de la mise à disposition de ce premier AOD en solution buvable ainsi que l’intérêt pratique de cette formulation pour une utilisation pédiatrique.

Elle rappelle que l’absence de nécessité en pratique courante de mesurer le degré d’anticoagulation sous AOD ne doit pas entraîner un moindre suivi clinique de ces patients.

Un agent de réversion pour le rivaroxaban, l’andexanet alfa, est autorisé depuis avril 2019 pour les patients présentant des saignements potentiellement mortels ou incontrôlés. A la date du présent avis, ce médicament n’est pas disponible en France et aucune évaluation n’a été réalisée par la Commission

Recommandations particulières

Compte tenu du risque hémorragique et de la nécessité d’un suivi clinique rapproché des enfants atteints de maladie thromboembolique veineuse (adaptation des doses et de la fréquence d’administration selon le poids, adhésion thérapeutique, antagonisation en cas de saignement grave), la Commission recommande une prescription initiale hospitalière de XARELTO (rivaroxaban) pour la population pédiatrique, avec une éducation thérapeutique spécifique réalisée par une équipe pluridisciplinaire.

Par ailleurs, au vu de la complexité d’administration avec la formulation buvable, la Commission recommande la mise en place d’un plan de communication vers les professionnels de santé susceptibles de prendre en charge ces patients, à travers par exemple la formalisation d'un guide de prescription et de délivrance.

https://www.has-sante.fr/jcms/p_3272782/fr/xarelto-rivaroxaban-evenements-thromboemboliques-veineux-etev-pediatrique

Commentaire

Un traitement sûr, efficace , à débuter strictement en milieu pédiatrique, ce qui est normal.

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