Alkis Bontinis, Ioanna Pouliopoulou, Vangelis Bontinis, Vassilios Liakopoulos, Argirios Giannopoulos, Theodora Chatzimpalasi, Kiriakos Ktenidis, Anticoagulants for the treatment of isolated lower limb superficial vein thrombosis a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials,
Anticoagulants pour le traitement de la thrombose veineuse superficielle isolée des membres inférieurs : une méta-analyse bayésienne en réseau d'essais contrôlés randomisés
Thrombosis Research, 2024, 109101,ISSN 0049-3848, https://doi.org/10.1016/j.thromres.2024.109101.
Objectif
Évaluer la sécurité et l’efficacité des anticoagulants dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle isolée (TSVi).
Matériels et méthodes
Une revue systématique a été réalisée conformément aux lignes directrices PRISMA 2020, pour les essais contrôlés randomisés (ECR) examinant les anticoagulants dans le traitement de la TVS. Le critère d'évaluation principal des complications thrombotiques englobait tout incident de progression/récidive de TVS et le développement d'une TVP d'apparition récente (thrombose veineuse profonde) ou d'une EP (embolie pulmonaire).
Résultats
Huit ECR et 4721 patients traités une fois par jour par fondaparinux 2,5 mg, rivaroxaban 10 mg, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) thérapeutique, intermédiaire et prophylactique ont été inclus.
Alors que tous les anticoagulants ont montré une réduction du risque statistiquement significative par rapport au placebo en termes de complications thrombotiques et de progression/récidive de TVS, seul le fondaparinux a réduit le risque de TVP/EP. De plus, le fondaparinux a montré une efficacité accrue dans la diminution des événements de TVP/EP par rapport à l'HBPM prophylactique et thérapeutique. De plus, le rivaroxaban et le fondaparinux ont montré des résultats supérieurs en termes de prévention des complications thrombotiques par rapport aux trois schémas posologiques d'HBPM sans différences significatives entre les deux, risque relatif RR 1,00 (IC à 95 % : 0,51–1,92). L'étude SUCRA a identifié le fondaparinux comme le traitement le plus efficace contre les complications thrombotiques (SUCRA, 91,6) et la TVP/EP (SUCRA, 96) et le rivaroxaban en termes de progression/récidive de TVS (SUCRA, 94,68). En fin de compte et malgré certaines limites du modèle, l'analyse de méta-régression a suggéré une tendance possible vers de meilleurs résultats avec des durées de traitement plus longues pour les complications thrombotiques β = −0,34 (IC à 95 % : -16,39 à 12,23).
Conclusions
Malgré des limites inhérentes telles que des variations dans les durées de traitement et les périodes de suivi, cette revue a démontré l'efficacité du fondaparinux, du rivaroxaban et de l'HBPM dans le traitement de la TVS. L'efficacité améliorée du fondaparinux par rapport à l'HBPM thérapeutique en termes de résultats de TVP/EP nécessite une interprétation prudente, soulignant la nécessité de recherches plus approfondies par le biais d'ECR suffisamment puissants.
Points forts
Le fondaparinux 2,5 mg, le rivaroxaban 10 mg et les doses prophylactiques, intermédiaires et thérapeutiques d'HBPM se sont tous révélés efficaces pour atténuer les complications thrombotiques et, en particulier, la progression ou la récidive de la TVS par rapport au placebo.
Le fondaparinux et le rivaroxaban ont tous deux montré une efficacité supérieure dans la réduction du risque de progression ou de récidive de TVS, par rapport à l'HBPM, sans différences significatives entre les deux.
Le fondaparinux 2,5 mg était le seul traitement présentant une réduction statistiquement significative du risque de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP) par rapport au placebo.
Les définitions étaient conformes à celles établies dans les articles originaux et étaient les suivantes. La progression de la TVS était définie comme une TVS qui ne présentait aucun signe d'amélioration, comme une réduction de la longueur de la thrombose, ou une TVS montrant une propagation du thrombus après la fin du traitement anticoagulant. La récidive de TVS était définie comme la réapparition d'une thrombose soit dans une veine superficielle alternative, soit dans la même veine superficielle, à condition que la TVS initiale ait complètement disparu après le traitement. La TVP était définie comme tout événement thrombotique survenant dans un segment du système veineux profond, confirmé par échographie (USG). Une hémorragie majeure était définie comme tout saignement manifeste qui était mortel, survenait dans un organe critique, était associé à une diminution de la concentration d'hémoglobine de deux grammes par décilitre ou plus, ou nécessitait la transfusion de deux ou plusieurs unités de concentrés de globules rouges ou de sang total. Une hémorragie mineure était définie comme tout saignement cliniquement évident qui ne répondait pas aux critères d'une hémorragie majeure.
Graphique en réseau illustrant les comparaisons pour les critères d'évaluation donnés : A) Complications thrombotiques et progression ou récidive de TVS (réseaux identiques), B) TVP et EP, et C) Hémorragie globale. La taille de chaque cercle représente le nombre de participants à l'étude, tandis que la largeur des lignes indique le nombre d'essais.
Abréviations : thrombose veineuse profonde (TVP), embolie pulmonaire (EP), héparine de bas poids moléculaire (HBPM), anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Surface sous le graphique de classement cumulatif (SUCRA). A) Complications thrombotiques, B) TVP et EP
Abréviations : thrombose veineuse profonde (TVP), embolie pulmonaire (EP), héparine de bas poids moléculaire (HBPM), anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Cette étude a démontré l'efficacité du fondaparinux 2,5 mg, du rivaroxaban 10 mg et de l'HBPM dans le traitement de la TVS. De plus, bien que les trois schémas thérapeutiques aient efficacement limité les événements thrombotiques, seul le fondaparinux a montré des résultats statistiquement significatifs concernant la réduction du risque de TVP et d'EP. La performance supérieure du fondaparinux par rapport aux doses thérapeutiques d'HBPM dans la réduction des événements thrombotiques et l'amélioration des résultats de la TVP et de l'EP nécessite une interprétation prudente, soulignant la nécessité de poursuivre les recherches par le biais d'ECR suffisamment puissants conçus pour détecter des événements rares tels que l'EP.
Commentaire
TVS , recommandations françaises 
R22.3 (ou R.292) - Il est recommandé de ne pas utiliser en première intention un AOD pour traiter une TVS symptomatique isolée.
Pour le reste en accord avec le fondaparinux ,babélisé CALISTO
Quiq de la vraie vie en matière de TVS dans la VRAIE VIE ?
Depuis quelques années on assiste de plus en plus à la prescription des AOD quasimént de manière systématique.
AOD low dose pour le contexte CALISTO et AOD full dose pour les TVS plus graves.
La compression médicale de classe 2 et la marche restant le traitement de base
Pour les TVS au cours d'une MTEV associée à un cancer, l'habitude fait plus confiance aux HBPM plus que le fondaparinux (pas d'AMM dans le cancer) et à des doses plutôt anticoagulantes........
Comme d'habitude la vraie vie précède les AMM ou pas !
Ces prescriptions hors AMM restent "sûr"......les patients préférant tojours un comprimé et rarement une injection
Les AOD l'emportent l'injection comme de plus en plus en cas de MTEV et Cancer !
On assiste à un changement de paradigme total, car on passe d'une AMM à une prescription hors AMM, validée par l' "habitude" et par la décision médicale.
La VRAIE VIE est une forme d'expérimentation "free lance "
Que se passera t il avec les AntiXIa pour les TVS ?
J'ai demandé au Dr François Minvielle , Médecin Vasculaire, "es spéciaiste en TVS et TVP distale son point de vue 
Anticoagulants pour le traitement de la thrombose veineuse superficielle isolée des membresinférieurs : une méta-analyse bayésienne en réseau d'essais contrôlés randomisés
Thrombosis Research, 2024, 109101,
ISSN 0049-3848, https://doi.org/10.1016/j.thromres.2024.109101.
La difficulté d’une méta-analyse est de rassembler des études aux designs différents.
Il est important de noter que 69% des TVP et EP et plus précisément 83% des EP surviennent après l’arrêt du traitement anticoagulant.
Effets des traitements sur toutes les complications thrombo emboliques (TVP, EP, extension et récidives de TVS) :
Tous les traitements testés dans cette méta-analyse (Fondaparinux 2,5 mg, Rivaroxaban 10 mg, HBPM à dose préventive, intermédiaire ou curative, AINS) montrent une réduction statistiquement significative des évènements thrombo-emboliques par rapport au placebo.
Seules 5 études sur les 8 ont été retenues pour un total de 4051 patients. Les AINS ont été exclus de cette analyse.
Effet des traitements sur les extensions et récidives de TVS :
Tous les traitements montrent une réduction des extensions et récidives de TVS comparés au placebo.
Risques hémorragiques :
Les AINS et les HBPM à dose préventive sont les traitements les plus sûrs.
L’analyse de régression ne retrouve aucune association entre la durée du traitement anticoagulant et le taux global d’hémorragies.
Discussion :
Dans cette méta-analyse portant sur pratiquement 5000 patients, des complications thrombo- emboliques surviennent dans 10,22% des cas. Ces complications sont dominées par les extensions et les récidives de TVS qui surviennent dans 7,6% des cas. Les TVP et les EP ne surviennent que dans 2,4% des cas.
Les chiffres de cette méta analyse sont similaires aux résultats connus d’études antérieures.
La méta-analyse que nous étudions montre que tous les traitements étudiés (Fondaparinux 2,5 mg, Rivaroxaban 10 mg, HBPM à dose préventive, intermédiaire et curative) réduisent l’incidence des complications thrombo-emboliques (EP, TVP, extensions de TVS et récidives de TVS) par rapport au placebo.
Les résultats de cette méta-analyse montrent que le Rivaroxaban est aussi efficace que le Fondaparinux dans la prévention des évènements thrombo emboliques mais plus efficace que les HBPM quel que soit leur dosage.
Cette affirmation mérite plusieurs réflexions :
A l’appui de cette affirmation, les auteurs de cette méta-analyse citent les résultats de l’étude de Lobastov qui a retrouvé une augmentation du taux de complications thrombo-emboliques (TVP, EP, extensions et récidives de TVS) pour des traitements de moins de 14 jours (59,7 évènements pour 100 patients année). Pour des traitements s’étendant de 31 à 45 jours, le taux d’évènements est descendu à 16,2 pour 100 patients année.
Seul le Fondaparinux 2,5 mg réduit significativement le risque de TVP et d’EP par rapport au placebo.
Le critère d’efficacité primaire est retrouvé chez 7 patients sur 211 dans le groupe Rivaroxaban à J45 (3%) et 15 patients sur 211 à J90 (7%).
Le critère d’efficacité primaire est retrouvé chez 4 patients sur 224 à J45 dans le groupe
Fondaparinux (2%) et chez 15 patients sur 224 à J90 (7%).
Les auteurs de cette étude ont conclu que le Rivaroxaban n’était pas inférieur au Fondaparinux
En apparence, les résultats sont effectivement comparables mais la lecture approfondie de l’étude SURPRISE montre que, de l’aveu même des auteurs, le Hazard Ratio est égal à 1,9. Si 10 évènements surviennent dans le groupe Fondaparinux, 19 évènements surviendront dans le groupe Rivaroxaban soit une augmentation de 90%.
significatives seraient apparues entre le groupe Rivaroxaban et le groupe Fondaparinux.
Si l’on regarde dans le détail les résultats de l’étude SURPRISE, on constate qu’à J90, il y a 2 extensions de TVS dans le groupe Rivaroxaban contre 1 dans le groupe Fondaparinux. Il y a 8 récidives de TVS dans le groupe Rivaroxaban contre 12 dans le groupe Fondaparinux. Il y a 6 TVP dans le groupe Rivaroxaban contre 2 dans le groupe Fondaparinux. Il n’y a aucune EP dans les 2 groupes.
Il aurait été intéressant que les auteurs de l’étude SURPRISE fassent une analyse statistique en individualisant comme critères d’efficacité les extensions et récidives de TVS d’une part et les TVP d’autre part. Les résultats auraient probablement retrouvé une efficacité plus importante du Rivaroxaban dans la prévention des extensions et des récidives de TVS que dans la prévention des TVP.
La méta-analyse que nous étudions montrent que les doses préventives de Fondaparinux sont plus efficaces que les HBPM à dose préventives.
Cette supériorité du Fondaparinux 2,5 mg sur les HBPM à dose curative dans cette méta-analyse pourrait être liée à une sous-estimation des évènements thrombo-emboliques dans les études portant sur le Fondaparinux.
La balance bénéfices risques est un principe fondamental du traitement anticoagulant.
Dans cette méta-analyse, le taux global d’hémorragies est de 1,58% avec seulement 2 hémorragies majeures comptabilisées.
Il est essentiel de noter que ces 59 hémorragies étaient dues pratiquement exclusivement au Fondaparinux (34 sur 59) et au Rivaroxaban (22 sur 59).
Malheureusement ni les études citées ni la méta analyse faisant l’objet de cet article n’ont donné d’aperçus sur les résultats d’un traitement supérieur à 45 jours laissant de l’aveu des auteurs de la méta-analyse « cet aspect vital inexploré ».
Toutes les études sur les TVS retrouvent des complications thrombo-emboliques à 3 mois de l’ordre de 3 à 4,5% : le risque de présenter une TVP ou une EP à 3 mois chez des patients traités pour une TVS isolée est de 3,3% dans l’étude POST, 3,1% dans VESALIO, 3,3% dans STEFLUX et 4,6% dans STENOX.
D’un point de vue statistique, ce choix est défendable mais on ne peut mettre sur le même niveau des complications telles que des extensions et des récidives de TVS avec des TVP et des EP qui sont des complications beaucoup plus graves.
L’étude CALISTO est une référence mais cette étude comparant un traitement par Fondaparinux à un placebo a pour des raisons éthiques évidentes exclu les patients à haut risque d’évènements thrombo-emboliques à 3 mois et les patients à haut risque hémorragique : un pourcentage non négligeable d’évènements thrombo-emboliques nécessitant l’introduction d’un traitement anticoagulant à dose curative était attendu dans le groupe Placebo.
CONCLUSION
Dans cette méta-analyse, le Fondaparinux 2,5 mg est le seul traitement à avoir montré une réduction statistiquement significative des TVP et des EP.
Les auteurs de la méta-analyse soulignent que la supériorité du Fondaparinux sur les HBPM à dose curative est à interpréter avec prudence au vu du design différent des études (durée de traitement, recherche ou non d’évènements asymptomatiques).
Seule l’étude STEFLUX a retrouvé une différence significative à J33 entre le groupe de patients traités pendant 1 mois par une HBPM à la dose 8500 UI pendant 10 jours puis une dose de 6400 UI pendant 20 jours versus un groupe de patients traités pendant 1 mois par une HBPM à la dose de 4250 UI pendant 1 mois.
Encore faut il souligner que pour qu’une différence significative apparaisse entre ces 2 groupes, il a fallu intégrer les extensions et les récidives de TVS. Il n’existait pas de différence significative à J33 pour les seules TVP et EP.
Quand bien même, les HBPM à dose curative seraient aussi efficaces que le Fondaparinux, il leur resterait à démontrer qu’elles n’entraînent pas plus d’accidents hémorragiques.
Rappelons qu’il existe 5 indications actuellement pour l’introduction d’un traitement anticoagulant curatif dans les TVS :
- TVP associée à une TVS
- Extension du thrombus à moins de 3 cm de la jonction saphéno fémorale ou saphéno poplitée
- Extension du thrombus à une perforante
- TVS de 5 cm chez un patient cancéreux (suggéré dans les recommandations françaises de 2019)
- TVS extensive sous traitement anticoagulant à dose préventive.
Il ne nous a pas échappé que dans cette méta-analyse, l’analyse de régression n’a pas trouvé de différence significative ni de tendance à la régression des TVP et des EP lorsque la durée dutraitement anticoagulant était appliquée comme une covariable.
Cela permettrait de ne pas laisser, comme le disent les auteurs de cette méta-analyse, « cet aspect vital inexploré ».
Cette méta-analyse montre que les AOD réduisent significativement les extensions et les récidives de TVS par rapport au placebo sans réduction significative des TVP et des EP. Ce résultat est compatible avec les résultats de l’étude SURPRISE.
Le Fondaparinux reste le traitement de référence dans les TVS de plus de 5 cm s’étendant à plus de 3 cm de la jonction saphéno fémorale ou saphéno poplitée car lui seul réduit significativement le risque de TVP.
En revanche, les AOD peuvent être prescrits lorsqu’il existe une indication à un traitement anticoagulant curatif pour une durée de 3 mois.
Enfin, les auteurs de cette méta-analyse soulignent que des études de forte puissance seront nécessaires pour étudier des phénomènes rares comme les EP.
MERCI François de ce décryptage, précis, pertienent ert efficace
MAIS, il faut regrader aussi la VRAIE VIE. Le leitmotiv de ce blog.
NOUS VIVONS UNE EPOQUE FORMIDABLE ! (Reiser)