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L'ARTICLE
Modification de base in vivo de PCSK9 avec VERVE-102 pour l'hypercholestérolémie
Auteurs : Scott B. Vafai , MD , Jörg Täubel , MD , Thomas Ashdown , MB, Ch.B. , Riyaz S. Patel , MB, BS, MD , Sadaf Diamondali , MB, BS , Jaimini Cegla , MB, BS, Ph.D. , Handrean Soran , MD ,+23 et Sekar Kathiresan , MD Informations sur l'auteur et affiliations
Publié le 25 mai 2026
N Anglais J Med 2026 ; 395 : 648 - 659
DOI : 10.1056/NEJMoa2601283
Arrière-plan
Les personnes porteuses de variants de perte de fonction de la proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9 ( PCSK9 ) présentent des taux de cholestérol LDL réduits et moins d'événements cardiovasculaires athéroscléreux que les personnes non porteuses de ces variants. VERVE-102 est une thérapie expérimentale d'édition de base conçue pour inactiver durablement la PCSK9 dans le foie.
Méthodes
Dans cette étude de phase 1, ouverte, à dose unique croissante, nous avons administré une perfusion intraveineuse de VERVE-102 à l'une des six doses testées (de 0,3 à 1,0 mg d'ARN total par kilogramme de poids corporel [mg/kg]) à des adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou de coronaropathie précoce. VERVE-102 est composé d'un ARN messager codant pour une protéine éditrice de base adénine et d'un ARN guide ciblant PCSK9 , encapsulés dans une nanoparticule lipidique incorporant de la N -acétylgalactosamine. Les objectifs étaient d'évaluer la sécurité et les variations des taux sanguins de protéine PCSK9 et de cholestérol LDL.
Résultats
Au total, 35 participants répartis dans les six cohortes de doses ont reçu le VERVE-102 et ont bénéficié d'un suivi d'au moins 28 jours. Aucun effet toxique limitant la dose n'a été observé. Des réactions légères à modérées liées à la perfusion et des élévations transitoires du taux d'alanine aminotransférase ont été constatées. Une pneumopathie d'aspiration est survenue chez un participant souffrant de reflux gastro-œsophagien. Les réductions moyennes du taux de PCSK9, dépendantes de la dose, ont varié de 51 % à la dose de 0,3 mg/kg à 88 % à la dose de 1,0 mg/kg. Les réductions correspondantes du taux de cholestérol LDL ont varié de 9 % à la dose de 0,3 mg/kg à 62 % à la dose de 1,0 mg/kg, avec une réduction absolue de 78 mg/dL à la dose la plus élevée. Ces réductions se sont maintenues tout au long du suivi, qui a duré au moins un an chez 15 participants.
Conclusions
Une dose de VERVE-102 a entraîné des réductions importantes, durables et dose-dépendantes des taux de PCSK9 et de cholestérol LDL. (Étude financée par Verve Therapeutics ; numéro ClinicalTrials.gov : NCT06164730 .)
L'EDITORIAL
Une nouvelle approche pour réduire le cholestérol LDL
Auteur : Børge G. Nordestgaard , MD, DMSc. Informations sur l'auteur et affiliations
Publié le 12 août 2026
N Anglais J Med 2026 ; 395 : 707 - 709
DOI : 10.1056/NEJMe2606486
Les travaux novateurs de Vafai et de ses collègues, publiés dans ce numéro du Journal¹ , ouvrent la voie à une nouvelle thérapie hypolipémiante appelée VERVE-102 : ce traitement semble réduire suffisamment le taux de cholestérol LDL pour diminuer le risque de maladies cardiovasculaires athéroscléreuses chez les personnes à haut risque. VERVE-102 est une thérapie d’édition de base de l’ADN conçue pour inactiver in vivo le gène PCSK9 , qui code pour la proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9 ; ce traitement est administré par une unique perfusion intraveineuse.
Dans l'analyse intermédiaire de l'étude de phase 1 à dose unique croissante décrite par Vafai et al., 35 participants atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, de coronaropathie précoce ou des deux ont reçu une dose unique de VERVE-102. Après administration, on a observé chez ces participants des réductions moyennes importantes, dose-dépendantes et durables des taux de protéine PCSK9 et de cholestérol LDL. À la dose la plus élevée (1,0 mg d'ARN total par kilogramme de poids corporel), les taux de PCSK9 ont diminué de 88 % et les taux de cholestérol LDL de 62 %. Ces réductions sont restées stables tout au long du suivi, 15 participants ayant été suivis pendant au moins un an.
En ce qui concerne la sécurité à court terme, le profil de VERVE-102 semble acceptable. L'application d'une nouvelle approche d'inhibition de la PCSK9 chez l'humain et le nombre relativement important de patients inclus dans l'étude, compte tenu de son ampleur et de sa nouveauté, sont tout aussi importants. Les résultats obtenus permettent d'espérer que VERVE-102 sera efficace (c'est-à-dire qu'il réduira le taux de cholestérol LDL) pendant au moins un an.
Les résultats de cette étude n'auront pas d'incidence immédiate sur la pratique clinique. Des données portant sur un plus grand nombre de patients sont nécessaires, notamment des informations sur les effets à court, à long terme et, idéalement, à vie du VERVE-102 sur la réduction des taux de PCSK9 et de cholestérol LDL, ainsi que sur le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. De plus, des informations complémentaires sur le profil de sécurité et le spectre des effets indésirables sont indispensables pour déterminer le rapport bénéfice-risque (par exemple, la réduction du cholestérol LDL) et les effets secondaires, et donc l'intérêt du médicament pour les patients, les cliniciens et les organismes payeurs.
Étant donné que l'hypercholestérolémie LDL est un facteur clé de l'athérosclérose et des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses ( figure 1 ) <sup>2,3</sup> et constitue, de ce fait, la première cause de mortalité dans le monde<sup> 4</sup>, un large éventail de traitements hypolipémiants est nécessaire pour garantir une réduction sûre, efficace et, idéalement, à vie du taux de cholestérol LDL chez toutes les personnes présentant un risque élevé de développer cette maladie. Bien qu'un traitement associant statines et ézétimibe soit peu coûteux, efficace et sûr, et disponible dans la plupart des pays du monde<sup> 5 </sup>, d'autres thérapies hypolipémiantes ont un rôle important à jouer en pratique clinique, notamment parce que la désinformation véhiculée par les médias traditionnels et les réseaux sociaux a engendré une réticence chez de nombreux patients à prendre des statines. La mise en œuvre des stratégies recommandées par les directives pour atteindre les objectifs de réduction du cholestérol LDL<sup> 6,7</sup> est loin d'être suffisante<sup> 8</sup> et de nouvelles stratégies sont nécessaires ( figure 1 ).
Figure 1 :
Thérapies visant à réduire les taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité pour la prévention des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses.
Des taux élevés de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) et de cholestérol rémanent provoquent le développement de l'athérosclérose. Après la rupture des plaques, des taux élevés de lipoprotéine(a) peuvent favoriser l'apparition de maladies cardiovasculaires athéroscléreuses sévères, notamment la maladie coronarienne, les accidents vasculaires cérébraux et l'artériopathie périphérique. Les points d'interrogation indiquent que des recherches supplémentaires sont nécessaires. ACLY désigne l'ATP citrate lyase, apo l'apolipoprotéine, gRNA l'ARN guide, HMG-CoA le 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A, IV intraveineux, mRNA l'ARN messager, NPC1L1 la protéine Niemann-Pick C1-like 1, PCSK9 la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9, RISC le complexe de silençage induit par l'ARN, siRNA le petit ARN interférent, et TBD à déterminer.
À l'avenir, la modification de l'ADN in vivo pour inhiber la PCSK9 et maintenir des taux de cholestérol LDL plus bas pourrait constituer un moyen de prévenir les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses chez les patients présentant le risque le plus élevé, tels que ceux atteints d'hypercholestérolémie familiale (qui présentent des taux de cholestérol LDL très élevés) et ceux présentant des taux élevés de cholestérol résiduel et de lipoprotéine(a) en plus du cholestérol LDL.<sup> 9 </sup> Pour l'instant, les résultats présentés par Vafai et al. justifient la poursuite des investigations par des essais cliniques.
Cette étude de phase 1 ouvre un champ des possibles formidable pour les patients à la condition extrême de son coût futur. La génétique est de la partie. On a hâte de pouvoir bénéficier d'un tel traitement. L'inclisiran est son concurrent aux USA, mais non disponible en France. "L'inclisiran (vendu sous le nom de Leqvio) est un médicament concurrent et innovant à base de petit ARN interférent ciblant la protéine PCSK9. Administré par injection sous-cutanée deux fois par an, il réduit de moitié le taux de mauvais cholestérol (LDL-C) et s'adresse aux adultes ayant une hypercholestérolémie ou un risque cardiovasculaire mal contrôlé." IA
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