Equivalence ?

• AOD : vous avez dit équivalents ?
  iconographie : propriétés

   

  "Je ne cherche pas à connaître les réponses, je cherche à comprendre les questions."Confucius

   

  "Toute question ne mérite pas réponse".Publilius Syrus
  
  "Les médicaments ne naissent pas tous égaux pour une même propriété"Anonymus« Si un médicament n’a pas d’effet secondaire, c’est qu’il n’a pas d’effet primaire. Il est illusoire de croire qu’un médicament efficace n’a pas d’effets secondaires »Georges Peters (1920-2006), Professeur de Pharmacologie, FBM Lausanne
  
  
  
   
   
  Comparative Effectiveness and Safety Between Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, and Rivaroxaban Among Patients With Atrial Fibrillation
  A Multinational Population-Based Cohort StudyWallis C.Y. Lau et coll, Annals of Int Med2022, https://doi.org/10.7326/M22-0511
  
  
  Efficacité et innocuité comparatives entre Apixaban, Dabigatran, Edoxaban et Rivaroxaban chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Une étude de cohorte multinationale basée sur la population
   

  Les recommandatiions  actuelles recommandent l’utilisation d’anticoagulants oraux directs (AOD) plutôt que de la  warfarine chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (FA), mais il n’existe pas de données d’essais directs pour guider le choix de l’AOD.

  Objectif

  Faire une comparaison à grande échelle entre tous les AOD (apixaban, dabigatran, edoxaban et rivaroxaban) dans la pratique clinique de routine.

  Étude de cohorte multinationale basée sur la population.

  Cinq bases de données électroniques normalisées sur les soins de santé, qui couvraient 221 millions de personnes en France, en Allemagne, au Royaume-Uni et aux États-Unis.

  Patients nouvellement diagnostiqués avec la FA de 2010 à 2019 et ayant reçu une nouvelle ordonnance de DCO.

  Les hazard ratios (HR) propres à la base de données de l’AVC ischémique ou de l’embolie systémique, de l’hémorragie intracrânienne (ICH), des saignements gastro-intestinaux (GIB) et de la mortalité toutes causes confondues entre les AOD ont été estimés à l’aide d’un modèle de régression de Cox stratifié par score de propension et regroupés à l’aide d’un modèle à effets aléatoires.

  Résultats:

  Au total, 527 226 nouveaux utilisateurs du droit au développement répondaient aux critères d’inclusion (apixaban,n= 281 320; dabigatran,n= 61 008; edoxaban,n= 12 722; et rivaroxaban,n= 172 176). L’utilisation d’apixaban était associée à un risque plus faible de GIB que l’utilisation de dabigatran (HR, 0,81 [IC à 95 %, 0,70 à 0,94]), d’édoxaban (HR, 0,77 [IC, 0,66 à 0,91]) ou de rivaroxaban (HR, 0,72 [IC, 0,66 à 0,79]). Aucune différence substantielle n’a été observée pour d’autres critères de jugement ou des comparaisons AOD-AOD. Les résultats étaient cohérents pour les patients âgés de 80 ans ou plus. Des associations cohérentes entre un risque GIB plus faible et l’apixaban par rapport au rivaroxaban ont été observées chez les patients recevant la dose standard (HR, 0,72 [IC, 0,64 à 0,82]), ceux recevant une dose réduite (HR, 0,68 [IC, 0,61 à 0,77]) et ceux atteints d’insuffisance rénale chronique (HR, 0,68 [IC, 0,59 à 0,77]).

  Limitation:

  Une confusion résiduelle est possible.

  Conclusion:

  Chez les patients atteints de FA, l’utilisation de l’apixaban était associée à un risque plus faible de GIB et à des taux similaires d’AVC ischémique ou d’embolie systémique, d’HIC et de mortalité toutes causes confondues par rapport au dabigatran, à l’edoxaban et au rivaroxaban. Ce résultat était cohérent pour les patients âgés de 80 ans ou plus et ceux atteints d’insuffisance rénale chronique, qui sont souvent sous-représentés dans les essais cliniques.

  Source de financement principale : aucun
  
  Une fois de plus l'apixaban est à l'origine réduite du risque hémorragique par rapport à tous les AOD, par contre efficacité identique pour dans le cade de la FA de la réduction des accidents ischémiques cérébraus et d'embols systémiques

   

  D'autres articles vont dans le même sens

   

  Real-world safety and efficacy of direct oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of 605 771 patients, Danilo Menichelli , Francesco Del Sole , Arianna Di Rocco ,, Alessio Farcomeni ,  Annarita Vestri, Francesco Violi, Pasquale Pignatelli , Gregory Y.H. Lip and Daniele Pastor,European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy (2021) 7, f11–f19, Lien

  
  Innocuité et efficacité réelles des anticoagulants oraux directs dans la fibrillation auriculaire : une revue systématique et une méta-analyse de 605 771 patients
  
  La conclusion de cet article : L'analyse des études du monde réel montre des différences significatives de sécurité entre les AOD.
  
  Les résultats de cette vaste méta-analyse en conditions réelles montrent un meilleur profil d'innocuité d'Apixaban par rapport au Rivaroxaban et au Dabigatran pour les saignements majeurs et gastro-intestinaux. De plus, l'Apixaban et le Rivaroxaban présentaient un risque d'AVC ischémique (IS), inférieur à celui du Dabigatran. Une performance similaire des trois AOD en ce qui concerne l'hémorragie cérébrale, l'IM, toutes causes de décès et l'ES a été constatée.

   

  Les classements ont montré qu'Apixaban était susceptible d'être le traitement de premier choix pour tout (65 %) saignement majeur (100 %) et gastro-intestinal (100 %) suivi du dabigatran (46 %, 100 %, 99 %, respectivement). Le dabigatran et l'apixaban avaient un rang similaire en tant que premier choix pour l'ICH (44 % et 55 %) et l'HS (52 % et 48 %). Les AOD ont montré une association similaire avec IS/SE, MI, toutes causes de décès.
  
  Ingason AB, et al. Rivaroxaban Is Associated With Higher Rates of Gastrointestinal Bleeding Than Other Direct Oral Anticoagulants : A Nationwide Propensity Score-Weighted Study, Ann Intern Med 2021;174:1493-502.Analyse RMS 2022 du  26 Janvier
  
  Une étude de cohorte populationnelle à l’échelle nationale a été menée en Islande avec pour
  objectif la comparaison des taux de saignements digestifs pour l’apixaban, le dabigatran et le
  rivaroxaban. De 2014 à 2019, tous les patients ayant reçu une nouvelle prescription de ces
  ACOD ont été recensés. Au total, 2157 patients sous apixaban, 494 sous dabigatran et 3217 sous rivaroxaban ont été retenus. Globalement, 241 cas de saignement;,digestif ont été comptés. Par rapport à l’apixaban, le rivaroxaban a montré davantage de saignements gastro-intestinaux (3,2 vs 2,5 cas pour 100 personnes/ année, HR : 1,42 ; IC 95 % : 1,04- 1,93). Comparé au dabigatran, le rivaroxaban a également montré davantage de saignements (3,2 vs 1,9 cas pour 100 personnes/annéeHR : 1,63 ; IC 95 % : 0,91-2,92),sachant que ce résultat est à interpréter dans un contexte de large intervalle de confiance. Si l’on considère uniquement les indications de fibrillation auriculaire, le rivaroxaban était encore une fois associé à un risque plusaccru de saignement digestif en comparaison à l’apixaban (HR : 1,40 ; IC 95 % : 1,01-1,94) et au dabigatran (HR : 2,04 ; IC 95 % : 1,17-3,55). Les auteurs concluent que le rivaroxaban a montré des taux plus importants de saignements gastro-intestinaux indépendamment de l’indication à l’anticoagulation.

   

  Commentaire

   

  Les limitations de cette étude comprennent de potentiels facteurs confondants(notamment la consommation d’alcool qui n’a pas été prise encompte, ni l’automédication par AINS/IPP) et le nombre relativement faible de patients recensés.
  

   

  Néanmoins, ces résultats semblent confirmer ce qui a été rapporté par d’autres études populationnelles menées ailleurs. La raison de l’augmentation du risque de saignement digestif sous rivaroxaban pourrait être liée au fait qu’il est administré une fois par jour (avec un pic de concentration plasmatique important), contrairement aux deux autres AOD ici étudiés qui sont  manière optimale l’AOD le mieux adapté à nos patients, en particulier si un risque de saignement digestif est déjà présent.

  Association of Rivaroxaban vs Apixaban With Major Ischemic or Hemorrhagic Events in Patients With Atrial Fibrillation, WA Ray et Coll, JAMA. 2021;326(23):2395-2404. doi:10.1001/jama.2021.21222, 
  
  

  Question

  
  Existe-t-il une différence de risque d'événements ischémiques ou hémorragiques majeurs chez les patients atteints de fibrillation auriculaire traités par rivaroxaban vs apixaban ?

  
  Résultats

   

  Dans cette étude de cohorte rétrospective qui a inclus 581 451 patients de 65 ans ou plus inscrits à Medicare atteints de fibrillation auriculaire, l'incidence ajustée des événements ischémiques ou hémorragiques majeurs était de 16,1 pour 1000 personnes-années pour le rivaroxaban contre 13,4 pour 1000 personnes-années pour l'apixaban, une différence statistiquement significative.
  
  

  Signification

  
  Chez les personnes âgées atteintes de fibrillation auriculaire, le traitement par le rivaroxaban par rapport à l'apixaban a été associé à un risque significativement accru d'événements ischémiques ou hémorragiques majeurs.
  
  Attention le profil des patients FA et MTEV sont très différents. Ce qui est vrai pour la FA n'est pas vrai pour la MTEV et vice versa.

   

  Commentaires
  
  A ce jour il n 'y a aucune étude qui a comparer directement les AOD entre eux et notamment l'Apixaban vs Rivaroxaban, que ce soit pour la FA et ou la MTEV. Ils ont été comparé à la Coumadine avec des étsdes de NON INFERIORITE : FA et MTEV, aucun n'a atteint la supériorité.

   

  Mais publications après publications (ce dernier article est une nouvelle preuve)  , sur des études qui étudient des populations différentes traitées par AOD, on observe "un frémissement " sur les propriétés de l'apixaban vs rivaroxaban sur le risque hémorragique en général comme le montre les études citées.

   

  Ce fait impose une réfléxion sur ce sujet "difficile" au vue des enjeux commerciaux.

   

  Qu'est ce qui différencie l'apixaban du rivaroxaban ? Ce sont deux Anti Xa avec les mêmes propriétés et les mêmes résultats sur la récidive de la MTEV et sur la protection des patients en FA.
  
  Ce qui semble les différencier, le risque hémorragique.
  
  Leur différence tient  initialement essentiellement à la posologie : 2 doses pour l'apixaban et 1 dose pour le rivaroxaban. Est ce que cette différence explique tout en ce qui concerne le risque hmorragique.

   

  Tout d'abord la monoprise évite plus les erreurs de prise à priori que la "biprise", mais on peut aussi considérer que les patients concernés par l'anticoagulation ont d'autres traitements souvent en 2 prises.

   

  On retrouve sur le plan pharmacodynamique des variations de concentions mais avec un impact faible. La compliance est-elle différente entre la monoprise et la biprise, 30% d'arrêt voire plus pour les deux modes de prises.

   

  Donc peu de différences excepté le risque hémorragique. Il sembe que ce risque diminue avec la biprise. notamment chez les sujets âgés avec une fonction rénale altérée. L'apixaban ferait mieux à priori avec les réserves de l'absence de comparaison directe entre ces 2 molécules.

   

  Ce  problème, se résoudra à parti d'études "head to head". Nous avons la chance de disposer de deux moléciles complémentaires. Dans mon expérience je privilége le riavaroxaban chez les sujets jeunes ne prenant pas d'autres  médicaments avec une réserve pour les femmes dont les régles sont réguièrement abondantes  avec le rivaroxaban.

   

  Pour les sujet plus âgés avec des facteurs de co morbidité je prévilége l'apixaban.

   

  Dans le cancer c'est du cas par cas avec toujours dans tous les cas l'avis et les souhaits du patient.

   

  MTEV et chirurgie bariatrique, je privilége l'apixaban.

   

   

  Chaque cas est différent, chaque risque de récidive et hémorragique aussi. Donc pas de prescription systématique de l'apixaban ou du rivaroxaban , on réfléchit avant. Par contre je regrette l'absence en France de l'Edoxaban......
  
  Le fait que l'on trouve des diffrénces concernant le risque hémorragique entre l"apixaban et le rivaroxaban est cependant aisément expliquable. Lors  de ses études de validation de ces 2 molécules, phase1, 2 et 3 il s"agissait d'une population "d'étude et aseptisée" avec des critères stricts d'inclusion. Les populations étaient jeunes (50 et 60 ans) , avec un risque hémorragique minime et une fonction rénale très peu altérée. La plase 4, celle de la vraie vie est tout autre et c'est là que se révélent les différences notamment du risque hémorragique et d'autres. La confrontation des médicaments à la vraie vie permet de faire évoluer nos connaissances, une phase donc majeure et surtout indispensable.
  
  Le rivaroxaban pourra être prescrit en Janvier 2023 chez les patients artéritiques opérés de moins de 10 jours (stent ou pontage) à la dose de 2,5 mg X 2 + Aspirine 100 mg. On a l'impression que pour le rivaroxaban les atteintes artérielles deviendront des prescriptions privilégiées.
  
  Alors AOD égaux ? Equivalents ? Sur le risque HEMORRAGIQUE non, l'APIXABAN est moins hémorragique que tous les autres AOD, tout au moins c'est ce que disent des articles récents.

   

  Dans la vraie vie c'est aussi une vérité , tout au moins dans mon expérience.
  
  

   

  RAPPEL 

  Les essais cliniques de phase IV

  A l'issue des essais de phase III, la décision de commercialiser ou non le nouveau médicament est prise en fonction de 3 critères : efficacité, sécurité (c'est-à-dire rapport bénéfice / risque) et qualité (des matières premières, de la fabrication et du produit fini).

  La recherche clinique sur un nouveau médicament ne s'arrête pas à sa date de commercialisation, mais continue jusqu'à sa mort.

  Les essais cliniques de phase IV débutent à partir de la commercialisation du nouveau médicament et s'arrêtent à son retrait de commercialisation. Ils sont conçus pour analyser l'efficacité et la toxicité d'un médicament administré à des millions de patients à travers le monde, dans les conditions réelles d'utilisation.

  Les objectifs principaux des essais de phase IV sont :

  • d'identifier les effets indésirables rares, pouvant découler d'une utilisation à long terme sur un grand nombre de patients (pharmacovigilance). Pendant la phase III, seuls les effets indésirables les plus fréquents sont mis en évidence en raison du nombre limité de patients traités et de la durée peu prolongée du traitement.

  • de mesurer l'efficacité du médicament dans les conditions réelles d'utilisation et d'évaluer les pratiques (pharmacoépidémiologie). En effet, pendant la phase III, le nouveau médicament était prescrit par un nombre restreint d'investigateurs, conformément aux indications ciblées, à la bonne posologie, en respectant bien les contre-indications... les patients traités étaient relativement homogènes : ‘pas trop âgés', généralement sans co-morbidité et sans autre traitement en cours (pas d'interaction médicamenteuse)... ils prenaient correctement leur médicament et étaient très observants. Avant commercialisation, on se situe donc dans les conditions optimales pour démontrer l'efficacité du nouveau médicament.

    Après commercialisation, les conditions d'utilisations (prescriptions hors indications, à des posologies différentes, mauvaise observance...) et la population traitée (patients hétérogènes, parfois très âgés, avec co-morbidités et polymédiqués...) peuvent différer fortement de celles des essais de phase III. La question qui se pose est donc la suivante : le nouveau médicament commercialisé demeure-t-il efficace dans les conditions réelles d'utilisation qui diffèrent des conditions optimales d'utilisation ?

  D'autres objectifs spécifiques peuvent être visés dans cette phase, comme par exemple : trouver de nouvelles indications thérapeutiques ou de nouvelles formulations pouvant accroître l'efficacité du médicament et permettre le traitement d'un plus large éventail de patients, étendre l'utilisation du médicament à différentes classes de patients (exemple : les enfants), etc...

  La méthodologie des essais de phase IV diffère fortement de celle des essais de phase III. Les essais de phase IV peuvent être comparatifs (comme en phase III) ou non comparatifs (comparaison avant / après chez 1 groupe de patients traité par le nouveau médicament). Par contre, en phase IV, on se place en situation d'observation et non plus en situation expérimentale comme en phase III ; le méthodologiste ne détermine ni les caractéristiques des patients traités, ni l'affectation du traitement. Il n'a aucun contrôle sur les modalités de prescription et d'utilisation du nouveau médicament, il ne peut qu'observer une situation pré-établie. Le patient sait toujours quel médicament lui a été prescrit (un nouveau ou un ancien médicament) et peut éventuellement modifier son comportement, et notamment ses habitudes hygiéno-diététiques, en conséquence.

  Dans les situations d'observation, le risque de biais (de sélection, de classement, de confusion) est important et à prendre en compte au moment de la conception de l'étude et de l'analyse des résultats.
  
  Recherche clinique et épidémiologique - Les essais cliniques de phase IV (univ-lorraine.fr)