"Les médicaments ne naissent pas tous égaux pour une même propriété" Anonymus« Si un médicament n’a pas d’effet secondaire, c’est qu’il n’a pas d’effet primaire. Il est illusoire de croire qu’un médicament efficace n’a pas d’effets secondaires » Georges Peters (1920-2006), Professeur de Pharmacologie, FBM Lausanne
A Multinational Population-Based Cohort Study Wallis C.Y. Lau et coll, Annals of Int Med2022, https://doi.org/10.7326/M22-0511
Les recommandatiions actuelles recommandent l’utilisation d’anticoagulants oraux directs (AOD) plutôt que de la warfarine chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (FA), mais il n’existe pas de données d’essais directs pour guider le choix de l’AOD.
Objectif
Faire une comparaison à grande échelle entre tous les AOD (apixaban, dabigatran, edoxaban et rivaroxaban) dans la pratique clinique de routine.
Étude de cohorte multinationale basée sur la population.
Cinq bases de données électroniques normalisées sur les soins de santé, qui couvraient 221 millions de personnes en France, en Allemagne, au Royaume-Uni et aux États-Unis.
Les hazard ratios (HR) propres à la base de données de l’AVC ischémique ou de l’embolie systémique, de l’hémorragie intracrânienne (ICH), des saignements gastro-intestinaux (GIB) et de la mortalité toutes causes confondues entre les AOD ont été estimés à l’aide d’un modèle de régression de Cox stratifié par score de propension et regroupés à l’aide d’un modèle à effets aléatoires.
Résultats:
Au total, 527 226 nouveaux utilisateurs du droit au développement répondaient aux critères d’inclusion (apixaban,n= 281 320; dabigatran,n= 61 008; edoxaban,n= 12 722; et rivaroxaban,n= 172 176). L’utilisation d’apixaban était associée à un risque plus faible de GIB que l’utilisation de dabigatran (HR, 0,81 [IC à 95 %, 0,70 à 0,94]), d’édoxaban (HR, 0,77 [IC, 0,66 à 0,91]) ou de rivaroxaban (HR, 0,72 [IC, 0,66 à 0,79]). Aucune différence substantielle n’a été observée pour d’autres critères de jugement ou des comparaisons AOD-AOD. Les résultats étaient cohérents pour les patients âgés de 80 ans ou plus. Des associations cohérentes entre un risque GIB plus faible et l’apixaban par rapport au rivaroxaban ont été observées chez les patients recevant la dose standard (HR, 0,72 [IC, 0,64 à 0,82]), ceux recevant une dose réduite (HR, 0,68 [IC, 0,61 à 0,77]) et ceux atteints d’insuffisance rénale chronique (HR, 0,68 [IC, 0,59 à 0,77]).
Limitation:
Une confusion résiduelle est possible.
Conclusion:
Chez les patients atteints de FA, l’utilisation de l’apixaban était associée à un risque plus faible de GIB et à des taux similaires d’AVC ischémique ou d’embolie systémique, d’HIC et de mortalité toutes causes confondues par rapport au dabigatran, à l’edoxaban et au rivaroxaban. Ce résultat était cohérent pour les patients âgés de 80 ans ou plus et ceux atteints d’insuffisance rénale chronique, qui sont souvent sous-représentés dans les essais cliniques.
Source de financement principale : aucun
Une fois de plus l'apixaban est à l'origine réduite du risque hémorragique par rapport à tous les AOD, par contre efficacité identique pour dans le cade de la FA de la réduction des accidents ischémiques cérébraus et d'embols systémiques
Innocuité et efficacité réelles des anticoagulants oraux directs dans la fibrillation auriculaire : une revue systématique et une méta-analyse de 605 771 patients
La conclusion de cet article : L'analyse des études du monde réel montre des différences significatives de sécurité entre les AOD.
Les résultats de cette vaste méta-analyse en conditions réelles montrent un meilleur profil d'innocuité d'Apixaban par rapport au Rivaroxaban et au Dabigatran pour les saignements majeurs et gastro-intestinaux. De plus, l'Apixaban et le Rivaroxaban présentaient un risque d'AVC ischémique (IS), inférieur à celui du Dabigatran. Une performance similaire des trois AOD en ce qui concerne l'hémorragie cérébrale, l'IM, toutes causes de décès et l'ES a été constatée.
Ingason AB, et al. Rivaroxaban Is Associated With Higher Rates of Gastrointestinal Bleeding Than Other Direct Oral Anticoagulants : A Nationwide Propensity Score-Weighted Study, Ann Intern Med 2021;174:1493-502.Analyse RMS 2022 du 26 Janvier
Une étude de cohorte populationnelle à l’échelle nationale a été menée en Islande avec pour
objectif la comparaison des taux de saignements digestifs pour l’apixaban, le dabigatran et le
rivaroxaban. De 2014 à 2019, tous les patients ayant reçu une nouvelle prescription de ces
ACOD ont été recensés. Au total, 2157 patients sous apixaban, 494 sous dabigatran et 3217 sous rivaroxaban ont été retenus. Globalement, 241 cas de saignement;,digestif ont été comptés. Par rapport à l’apixaban, le rivaroxaban a montré davantage de saignements gastro-intestinaux (3,2 vs 2,5 cas pour 100 personnes/ année, HR : 1,42 ; IC 95 % : 1,04- 1,93). Comparé au dabigatran, le rivaroxaban a également montré davantage de saignements (3,2 vs 1,9 cas pour 100 personnes/annéeHR : 1,63 ; IC 95 % : 0,91-2,92),sachant que ce résultat est à interpréter dans un contexte de large intervalle de confiance. Si l’on considère uniquement les indications de fibrillation auriculaire, le rivaroxaban était encore une fois associé à un risque plusaccru de saignement digestif en comparaison à l’apixaban (HR : 1,40 ; IC 95 % : 1,01-1,94) et au dabigatran (HR : 2,04 ; IC 95 % : 1,17-3,55). Les auteurs concluent que le rivaroxaban a montré des taux plus importants de saignements gastro-intestinaux indépendamment de l’indication à l’anticoagulation.
Existe-t-il une différence de risque d'événements ischémiques ou hémorragiques majeurs chez les patients atteints de fibrillation auriculaire traités par rivaroxaban vs apixaban ?
Résultats
Chez les personnes âgées atteintes de fibrillation auriculaire, le traitement par le rivaroxaban par rapport à l'apixaban a été associé à un risque significativement accru d'événements ischémiques ou hémorragiques majeurs.
Attention le profil des patients FA et MTEV sont très différents. Ce qui est vrai pour la FA n'est pas vrai pour la MTEV et vice versa.
A ce jour il n 'y a aucune étude qui a comparer directement les AOD entre eux et notamment l'Apixaban vs Rivaroxaban, que ce soit pour la FA et ou la MTEV. Ils ont été comparé à la Coumadine avec des étsdes de NON INFERIORITE : FA et MTEV, aucun n'a atteint la supériorité.
Ce qui semble les différencier, le risque hémorragique.
Leur différence tient initialement essentiellement à la posologie : 2 doses pour l'apixaban et 1 dose pour le rivaroxaban. Est ce que cette différence explique tout en ce qui concerne le risque hmorragique.
Le fait que l'on trouve des diffrénces concernant le risque hémorragique entre l"apixaban et le rivaroxaban est cependant aisément expliquable. Lors de ses études de validation de ces 2 molécules, phase1, 2 et 3 il s"agissait d'une population "d'étude et aseptisée" avec des critères stricts d'inclusion. Les populations étaient jeunes (50 et 60 ans) , avec un risque hémorragique minime et une fonction rénale très peu altérée. La plase 4, celle de la vraie vie est tout autre et c'est là que se révélent les différences notamment du risque hémorragique et d'autres. La confrontation des médicaments à la vraie vie permet de faire évoluer nos connaissances, une phase donc majeure et surtout indispensable.
Le rivaroxaban pourra être prescrit en Janvier 2023 chez les patients artéritiques opérés de moins de 10 jours (stent ou pontage) à la dose de 2,5 mg X 2 + Aspirine 100 mg. On a l'impression que pour le rivaroxaban les atteintes artérielles deviendront des prescriptions privilégiées.
Alors AOD égaux ? Equivalents ? Sur le risque HEMORRAGIQUE non, l'APIXABAN est moins hémorragique que tous les autres AOD, tout au moins c'est ce que disent des articles récents.
Les essais cliniques de phase IV
A l'issue des essais de phase III, la décision de commercialiser ou non le nouveau médicament est prise en fonction de 3 critères : efficacité, sécurité (c'est-à-dire rapport bénéfice / risque) et qualité (des matières premières, de la fabrication et du produit fini).
La recherche clinique sur un nouveau médicament ne s'arrête pas à sa date de commercialisation, mais continue jusqu'à sa mort.
Les essais cliniques de phase IV débutent à partir de la commercialisation du nouveau médicament et s'arrêtent à son retrait de commercialisation. Ils sont conçus pour analyser l'efficacité et la toxicité d'un médicament administré à des millions de patients à travers le monde, dans les conditions réelles d'utilisation.
Les objectifs principaux des essais de phase IV sont :
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d'identifier les effets indésirables rares, pouvant découler d'une utilisation à long terme sur un grand nombre de patients (pharmacovigilance). Pendant la phase III, seuls les effets indésirables les plus fréquents sont mis en évidence en raison du nombre limité de patients traités et de la durée peu prolongée du traitement.
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de mesurer l'efficacité du médicament dans les conditions réelles d'utilisation et d'évaluer les pratiques (pharmacoépidémiologie). En effet, pendant la phase III, le nouveau médicament était prescrit par un nombre restreint d'investigateurs, conformément aux indications ciblées, à la bonne posologie, en respectant bien les contre-indications... les patients traités étaient relativement homogènes : ‘pas trop âgés', généralement sans co-morbidité et sans autre traitement en cours (pas d'interaction médicamenteuse) ... ils prenaient correctement leur médicament et étaient très observants. Avant commercialisation, on se situe donc dans les conditions optimales pour démontrer l'efficacité du nouveau médicament.
Après commercialisation, les conditions d'utilisations (prescriptions hors indications, à des posologies différentes, mauvaise observance...) et la population traitée (patients hétérogènes, parfois très âgés, avec co-morbidités et polymédiqués...) peuvent différer fortement de celles des essais de phase III. La question qui se pose est donc la suivante : le nouveau médicament commercialisé demeure-t-il efficace dans les conditions réelles d'utilisation qui diffèrent des conditions optimales d'utilisation ?
D'autres objectifs spécifiques peuvent être visés dans cette phase, comme par exemple : trouver de nouvelles indications thérapeutiques ou de nouvelles formulations pouvant accroître l'efficacité du médicament et permettre le traitement d'un plus large éventail de patients, étendre l'utilisation du médicament à différentes classes de patients (exemple : les enfants), etc...
La méthodologie des essais de phase IV diffère fortement de celle des essais de phase III. Les essais de phase IV peuvent être comparatifs (comme en phase III) ou non comparatifs (comparaison avant / après chez 1 groupe de patients traité par le nouveau médicament). Par contre, en phase IV, on se place en situation d'observation et non plus en situation expérimentale comme en phase III ; le méthodologiste ne détermine ni les caractéristiques des patients traités, ni l'affectation du traitement. Il n'a aucun contrôle sur les modalités de prescription et d'utilisation du nouveau médicament, il ne peut qu'observer une situation pré-établie. Le patient sait toujours quel médicament lui a été prescrit (un nouveau ou un ancien médicament) et peut éventuellement modifier son comportement, et notamment ses habitudes hygiéno-diététiques, en conséquence.
Dans les situations d'observation, le risque de biais (de sélection, de classement, de confusion) est important et à prendre en compte au moment de la conception de l'étude et de l'analyse des résultats.
Recherche clinique et épidémiologique - Les essais cliniques de phase IV (univ-lorraine.fr)