Charles Dubost : C'est en 1951 qu'il réalisa son premier coup de maître en réussissant, pour la première fois au monde, à opérer avec succès un anévrysme de l'aorte abdominale. Le retentissement international de cette " première " fut d'autant plus grand, que, à l'époque, la médecine française se relevait avec peine des années noires de la guerre. DUBOST
Pharmacological Inhibition of Factor XIIa Attenuates Abdominal Aortic Aneurysm, Reduces Atherosclerosis, and Stabilizes Atherosclerotic Plaques, Searle, A. K., Chen, Y. C., Wallert, M., McFadyen, J. D., Maluenda, A. C., Noonan, J., Kanellakis, P., Zaldivia, M., Huang, A., Lioe, H., Biondo, M., Nolte, M. W., Rossato, P., Bobik, A., Panousis, C., Wang, X., Hosseini, H., & Peter, K. (2022). . Thrombosis and haemostasis, 122(2), 196–207. https://doi.org/10.1055/a-1663-8208
L'inhibition pharmacologique du facteur XIIa atténue l'anévrisme de l'aorte abdominale, réduit l'athérosclérose et stabilise les plaques d'athérosclérose
Contexte 3F7 est un anticorps monoclonal ciblant la poche enzymatique du facteur XII activé (FXIIa), inhibant ainsi son activité catalytique. Compte tenu du rôle émergent du FXIIa dans la promotion de la thrombo inflammation, ainsi que de sa redondance apparente pour l'hémostase, l'inhibition sélective du FXIIa représente une approche nouvelle et très attrayante ciblant les processus pathogènes qui causent les maladies cardiovasculaires induites par la thrombo inflammation.
Méthodes Les effets de l'inhibition du FXIIa ont été étudiés à l'aide de trois modèles murins distincts de maladies cardiovasculaires : l'anévrisme de l'aorte abdominale induit par l'angiotensine II (AAA), un modèle ApoE −/− d'athérosclérose et un modèle de sténose en tandem d'instabilité de la plaque athérosclérotique. 3F7 ou son isotype contrôle, BM4, a été administré à des souris (10 mg/kg) un jour sur deux pendant 4 à 8 semaines, selon le modèle expérimental. Les souris ont été examinées pour le développement et la taille des AAA, ou le fardeau et l'instabilité de l'athérosclérose et les marqueurs associés de l'inflammation.
Résultats L'inhibition du FXIIa a entraîné une réduction de l'incidence des AAA plus gros, avec des ruptures aortiques moins aiguës et un phénotype fibro-protecteur associé. L'inhibition de FXIIa a également diminué la charge de plaque athérosclérotique stable et obtenu une stabilisation de la plaque associée à un dépôt accru de structures fibreuses, à une coiffe fibreuse > 2 fois plus épaisse, à un rapport coiffe/noyau accru et à une réduction des marqueurs inflammatoires localisés et systémiques.
Conclusion L'inhibition de FXIIa atténue la gravité de la maladie dans trois modèles murins de maladies cardiovasculaires induites par la thromboinflammation. Plus précisément, l'anticorps monoclonal 3F7 inhibiteur de FXIIa réduit la gravité de l'AAA, inhibe le développement de l'athérosclérose et stabilise les plaques vulnérables. En fin de compte, des essais cliniques chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires telles que l'AAA et l'athérosclérose sont justifiés pour démontrer le potentiel thérapeutique de l'inhibition du FXIIa.
Pour en savoir plus sur le Facteur XIIa :Factor XII – What's important but not commonly thought about, Res Pract Thromb Haemost. 2019;3:599–606, article libre d'accès
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/rth2.12235
Ces données suggèrent un avenir passionnant pour le FXII et ses protéines apparentées. Étant donné que les carences en FXII, PK et HK ne sont pas associées à des saignements, mais que chaque carence réduit le risque de thrombose, il existe de bonnes opportunités d'utiliser des inhibiteurs de FXIIa (intraveineux ou oraux) pour prévenir l'activation par contact associée à tous les dispositifs médicaux et les crises aiguës d'AOH. . L'utilisation de ces agents a le potentiel de réduire le risque de thrombose sans saignement sur les dispositifs médicaux et dans les états FXII activés (par exemple, œdème de Quincke de type III) associés à l'AOH. Alternativement, l'inhibition de FXII, le zymogène, peut être utile dans des états inflammatoires stériles tels que la cicatrisation de plaies chez des patients atteints de diabète et d'autres états débilitants. 3En somme, les inhibiteurs de FXIIa et FXII pourraient être utiles à l'avenir dans la gestion de nombreux troubles tels que la thrombose induite sur les dispositifs artificiels et la prévention de l'inflammation dans une variété de troubles.
Le facteur XII (FXII), un zymogène, lorsqu'il est activé est une sérine protéase qui initie la coagulation sanguine.
L'activation du contact FXII sur des surfaces non physiologiques est un mécanisme de défense contre les corps étrangers.
Zymogen FXII simule la prolifération des cellules endothéliales, la néoangiogenèse et la réparation des plaies.
Le zymogène FXII stimule l'adhésion, la migration, la chimiotaxie et la NETosis des neutrophiles
Une autre étude récente aborde les anévrismes sur le plan fondamental : Structurally abnormal collagen fibrils in abdominal aortic aneurysm resist platelet adhesion, de Blain Jones et Coll , J Thromb Haemost. 2022;20:470–477, Les fibrilles de collagène structurellement anormales dans l'anévrisme de l'aorte abdominale résistent à l'adhésion plaquettairehttps://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.15576
Dans cette étude, ont été utilisé des approches de microscopie multimodale pour caractériser l'impact de la structure des fibrilles de collagène sur l'adhésion plaquettaire dans les tissus AAA cliniques.
L'adhésion des plaquettes au collagène dépend du collagène ,structure fibrillaire.
• Le remodelage de la paroi vasculaire dans les anévrismes de l'aorte abdominale (AAA) se compose de fibrilles de collagène anormales avec une structure compromise.
• L'analyse microscopique multimodale pourrait discerner les régions des fibrilles de collagène normales et anormales dans les tissus AAA sections.
• Les fibrilles de collagène natives facilitent la liaison plaquettaire, tandis que le collagène anormal des AAA était résistant aux plaquettes 
Inefficacité des anti plaquettaires dans l'anévrisme de l'aorte, la question reste posée, par contre l'anti plaquettaire reste utile dabs le contexte d'athérosclérose qui accompagne l'anévrisme de l'aorte sur le plan systémique
Les tentatives de traitements médicaux de l'anévrisme de l'aorte abdominale....sans succés. Le but à atteindre c'est la stabilisation de l'AAA, freiner sa croissance afin d'éviter la rupture.
La Metformine est étudiée actuellement pour réduire aussi la croissance des AAA
Commentaire
Les essais thérapeutiques sur les AAA sont multiples.
N'oublions pas que la génétique peut expliquer un AAA.Une mutation sur le gène à l'origine de la protéine TGFβ2 serait impliquée dans des formes familiales de l'anévrisme de l'aorte.
"La signalisation élevée du facteur de croissance transformant (TGF)-β a été impliquée dans la pathogenèse des présentations syndromiques de l'anévrisme aortique, y compris le syndrome de Marfan (MFS) et le syndrome de Loeys-Dietz (LDS) .Cependant, l'emplacement et le caractère de nombreuses mutations causales dans le LDS impliquent intuitivement une diminution de la signalisation du TGF-β 5 . Prises ensemble, ces données ont engendré une controverse concernant le rôle spécifique du TGF-β dans la pathogenèse de la maladie. Le syndrome de Shprintzen-Goldberg (SGS) présente un chevauchement phénotypique considérable avec le MFS et le LDS, y compris l'anévrisme aortique . Nous avons identifié une variation causale chez dix individus atteints de SGS dans le proto-oncogène SKI , un répresseur connu de l'activité TGF-β 9 , 10 . Les fibroblastes dermiques cultivés d'individus affectés ont montré une activation accrue des cascades de signalisation du TGF-β et une expression plus élevée des gènes sensibles au TGF-β par rapport aux cellules témoins. Le silence induit par le morpholino des paralogues SKI chez le poisson zèbre a récapitulé les anomalies observées chez les humains atteints de SGS. Ces données étayent les conclusions selon lesquelles l'augmentation de la signalisation TGF-β est le mécanisme sous-jacent au SGS et qu'une signalisation élevée contribue à de multiples présentations syndromiques de l'anévrisme aortique.
"https://www.nature.com/articles/ng.2421
Quant aux essais thérapetiques, les pistes ont été nombreuses, les inhibiteurs du FactXIIa sont une nouvelle piste très intéressante : wait and see. Quoiqu'il en soit, demain ou après demain ou plus tard , l'AAA ne sera plus qu'un mauvais souvenir. Alors peut être ou probablemnt ? Je penche sur une probabilité "intermédiaire " .........Mais ce n'est qu'une question de temps...c'est le principe même de la science, temps, doute, concertation , partage, réflexion......
#VACCINE3.0 + Grippe