Les prostanoïdes sont synthétisés à partir de l'acide arachidonique par la COX-1 ou la COX-2 et jouent un rôle important dans le maintien de l'homéostasie dans de nombreux tissus corporels. L'expression de la COX-1 dans la plupart des tissus est relativement constante (constitutive), tandis que l'expression de la COX-2 est généralement minimale, mais devient sélectivement régulée à la hausse dans des conditions inflammatoires. Les exceptions à cette règle générale incluent les cellules endothéliales tapissant les artérioles du système cardiovasculaire et des reins, où l'expression de la COX-2 est significative même en l'absence d'inflammation.

Les AINS cliniquement disponibles peuvent être séparés en 3 classes différentes en fonction de leur mécanisme d'action :

• ASPIRINE : Agit en inhibant de manière irréversible la COX-1 et la COX-2 par acétylation covalente des résidus de sérine dans leurs sites actifs respectifs. Plus particulièrement, de faibles doses d' aspirine peuvent supprimer l'activité plaquettaire de la COX-1 de 95 % ou plus, un effet qui est permanent pendant toute la durée de vie de la plaquette, car les plaquettes n'ont pas d'ADN et ne peuvent pas synthétiser de nouvelles enzymes. Tous les autres AINS interagissent avec les isoformes de la COX de manière réversible et produisent une inhibition variable de la COX (allant de 50 % à 95 %) en fonction du temps en fonction de leurs propriétés pharmacocinétiques.
  
  
• COXIBS
  
  Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été conçus et commercialisés pour éviter les effets secondaires gastro-intestinaux connus pour résulter de la suppression des prostaglandines protectrices synthétisées par la COX-1 dans la muqueuse gastro-intestinale. Leur utilisation a conduit à la première incidence signalée d'événements cardiovasculaires accrus (infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) en 2004. Le rofécoxib (Vioxx ®), l'un des inhibiteurs de la COX-2 les plus sélectifs, a été retiré du marché en raison de preuves croissantes d'une toxicité cardiovasculaire significative (Drazen, 2005). Le célécoxib (Celebrex ®) est actuellement le seul coxib approuvé par la FDA disponible aux États-Unis. Il présente une sélectivité 10 à 20 fois supérieure pour la COX-2 par rapport à la COX-1. L'étoricoxib (Arcoxia ®) est un deuxième coxib avec une sélectivité environ 106 fois supérieure pour la COX-2 par rapport à la COX-1 qui est disponible en dehors des États-Unis.
  
  
• INHIBITEURS NON SÉLECTIFS DE LA COX
  
  Différents AINS non sélectifs ont des effets inhibiteurs variables contre la COX-1 et la COX-2 (Figure 1). Les deux médicaments en vente libre les plus couramment utilisés dans ce groupe ( ibuprofène et naproxène ) produisent une inhibition plaquettaire réversible allant de 50 à 95 % de manière réversible en fonction du temps, ce qui peut être insuffisant pour assurer une cardioprotection tout au long d'un intervalle de dosage couramment utilisé (Reilly et FitzGerald, 1987 ; Anwar et al, 2015). Le kétorolac (Toradol ®), un AINS le plus souvent utilisé en milieu hospitalier, est classé comme un AINS non sélectif, bien qu'il soit sans doute très sélectif pour la COX-1.
  
  

Les deux AINS les plus couramment utilisés (ibuprofène et naproxène) sont relativement non sélectifs pour inhiber la COX-1 par rapport à la COX-2 et peuvent donc produire des effets secondaires indésirables en inhibant les deux isoformes (figure 1).

Figure 1. Sélectivité relative de COX-1 et COX-2 pour les AINS non aspirine couramment utilisés. Le célécoxib (Celebrex ®) est le seul AINS sélectif de la COX-2 sur le marché aux États-Unis. Adapté de Danelich et al (2015).

Comme résumé ci-dessous, l'inhibition de la COX-1 induite par les AINS est associée à une toxicité gastro-intestinale car les prostaglandines produites par l'activité constitutive de la COX-1 jouent un rôle important dans la protection gastrique. En revanche, les médicaments qui inhibent plus sélectivement la COX-2 ont relativement peu d'effets secondaires gastro-intestinaux, mais ont une incidence plus élevée de toxicité cardiovasculaire en modifiant l'équilibre normal de la production de prostacycline par rapport à la thromboxane par différents types de cellules du système cardiovasculaire. Cela peut expliquer l'incidence accrue d'accidents myocardiques et d'accidents vasculaires cérébraux qui a été associée à l'utilisation d'AINS et d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Les médicaments qui bloquent la COX-1 ou la COX-2 peuvent également interférer avec la production de prostaglandines qui jouent un rôle important dans le maintien du flux sanguin rénal chez les patients dont la fonction rénale est compromise.

Figure 2. Principaux rôles physiologiques de la COX-1 et de la COX-2, et mécanismes sous-jacents aux effets secondaires induits par les médicaments. PGI ₂ : prostacycline, TXA ₂ : thromboxane.

Dans l'estomac, la production de prostaglandines PGE ₂ et PGI ₂ médiée par la COX-1 joue un rôle important dans la régulation de la production de bicarbonate et de mucus, ainsi que dans la régulation du flux sanguin normal. Chacun de ces effets contribue à protéger les cellules tapissant la paroi de l'estomac des effets érosifs de l'acide gastrique (le liquide gastrique a un pH normal de 1,5 à 3,5) (Wallace, 2008 ; Wikipedia:Acide gastrique ).

Par conséquent, le blocage de la production de prostaglandines médiée par la COX-1 dans l'estomac par l'aspirine et d'autres AINS non sélectifs (par exemple l'ibuprofène, le naproxène) devrait augmenter l'incidence des ulcères gastroduodénaux (et des symptômes associés, notamment des saignements et des douleurs) . Le spectre des ulcères gastroduodénaux causés par les AINS peut aller de superficiels à importants, les saignements aigus étant relativement fréquents. Des preuves d'ulcères endoscopiques ont été observées chez 10 à 30 % des patients sous AINS, et des complications ulcéreuses graves surviennent chez 1 à 2 % des patients (Conaghan, 2012 ; Seminerio et al, 2014).

Figure 3. Pathogenèse des lésions gastriques causées par les AINS. Les données actuelles indiquent que la majorité des effets nocifs induits par les AINS résultent de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines protectrices des muqueuses produites par l’activité constitutive de la COX-1. Les effets irritants directs induits par les médicaments sur les cellules épithéliales ne semblent jouer qu’un rôle mineur dans la toxicité gastro-intestinale. La présence d’infections par la bactérie H pylori représente un facteur de risque distinct qui augmente la probabilité de développer des ulcères duodénaux (Feldman, 2014).

Des effets indésirables rénaux surviennent chez 1 à 5 % des patients prenant des AINS. En raison du grand nombre de patients prenant des AINS (plus de 70 millions d’ordonnances et 30 milliards de doses en vente libre chaque année), on estime qu’environ 2,5 millions de patients subissent chaque année un événement néphrotoxique lié aux AINS (Luciano et Perazella, 2015).

Les prostaglandines rénales fonctionnent principalement comme vasodilatateurs dans les reins. Chez les individus en bonne santé, l’impact des prostaglandines sur la perfusion rénale est relativement limité. Cependant, dans le contexte d’une vasoconstriction rénale prolongée qui se développe dans les contextes d’âge avancé, d’insuffisance cardiaque et d’insuffisance rénale, la synthèse des prostaglandines est régulée à la hausse. Dans ces conditions, lorsque la fonction rénale est compromise, la production de prostaglandines joue un rôle important pour préserver le flux sanguin rénal et protéger le débit de filtration glomérulaire (DFG) en diminuant la résistance artérielle préglomérulaire (afférente) (Figure 4 à gauche). Dans ce contexte, même l’utilisation épisodique d’AINS peut diminuer le flux sanguin à travers le glomérule et augmenter le risque de lésion rénale aiguë (Figure 4 à droite) (Luciano & Perazella, 2015).

Figure 4. Régulation du débit sanguin rénal et de la filtration glomérulaire dans le rein. Le débit de filtration glomérulaire (DFG) est optimal lorsque le gradient de pression intra glomérulaire est maintenu à des niveaux normaux. Une réduction du débit sanguin afférent ou de la pression due à une hypotension, une perte de volume (perte de sang ou diurèse excessive), une diminution du débit cardiaque ou une obstruction (sténose de l'artère rénale) peut diminuer la pression intra glomérulaire et entraîner une altération de la fonction rénale. Lorsque la fonction rénale normale est physiologiquement altérée, la synthèse des prostaglandines augmente, de sorte qu'elle joue un rôle de plus en plus important dans le maintien de la perfusion rénale en provoquant une vasodilatation préglomérulaire accrue (panneau de gauche). Dans ces conditions, les AINS et les inhibiteurs de la COX-2 peuvent affecter négativement la fonction rénale en bloquant la production de prostaglandines autorégulatrices, ce qui entraîne une diminution du DFG qui peut finalement entraîner une lésion rénale aiguë (panneau de droite). Le traitement par inhibiteurs de l'ECA (qui réduisent l'effet de l'Ang II pour produire une vasoconstriction efférente) peut également réduire davantage la perfusion glomérulaire et contribuer à l'insuffisance rénale. Adapté de Luciano & Perazella (2015).

Des recherches antérieures indiquent que dans le système cardiovasculaire, une plus grande inhibition de la COX-2 par rapport à la COX-1 (comme produite par les « coxibs » sélectifs de la COX-2) peut faire pencher la balance normale entre les effets produits par la prostacycline et la thromboxane, ce qui entraîne une probabilité accrue d'agrégation plaquettaire et de vasoconstriction. Ces effets peuvent expliquer l'incidence plus élevée d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral observée lorsque ces médicaments ont été utilisés en clinique. Les mécanismes impliqués sont illustrés dans la figure 5.

Figure 5. Inhibiteurs de la COX-2 et risque cardiovasculaire. Le graphique de gauche illustre l'effet équilibré normal entre la prostacycline (PGI ₂ ) et le thromboxane (TXA ₂ ). La PGI ₂ est produite principalement par l'activité de la COX-2 dans la paroi cellulaire endothéliale. La PGI ₂ produit une vasodilatation et inhibe l'activation plaquettaire. En revanche, la TXA ₂ est produite principalement par l'activité de la COX-1 des plaquettes et produit une vasoconstriction et une agrégation plaquettaire améliorée. Lorsqu'il existe un effet équilibré de la PGI ₂ et de la TXA ₂ , l'homéostasie vasculaire normale est maintenue. Cependant, lorsque l'équilibre penche en faveur de la formation de TXA ₂ après inhibition sélective de la COX-2 (graphique de droite), la vasoconstriction et l'agglutination plaquettaire sont plus susceptibles de se produire, et il existe un risque accru d'événements cardiovasculaires tels que l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral.

Les preuves accumulées au cours de la dernière décennie indiquent que l'utilisation d' AINS non sélectifs autres que l'aspirine (qui incluent l'ibuprofène, le diclofénac et le naproxène) est associée à un risque accru de développement d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral, similaire à celui précédemment documenté pour les médicaments sélectifs de la COX-2 (voir l'avertissement de la FDA ci-dessous) (Conaghan 2012 ; Olsen et al, 2014 ; Anwar et al, 2015). On espère que la conclusion de l'essai PRECISION ¹⁾ actuellement en cours fournira des estimations plus définitives des profils de sécurité cardiovasculaire relatifs du célécoxib, de l'ibuprofène et du naproxène (Becker et al, 2009).

Plusieurs mécanismes semblent jouer un rôle dans la médiation du risque cardiovasculaire accru associé à l'utilisation d'AINS. Ils comprennent :

1. Pression artérielle élevée induite par les AINS
   • Tous les AINS à des doses adéquates pour réduire l’inflammation et la douleur peuvent augmenter la pression artérielle chez les patients normotendus et hypertendus d’une moyenne de 3/2 mm Hg (systolique/diastolique) (Pope et al, 1993 ; Johnson et al, 1994 ; Warner & Mitchell, 2008 ; Grover et al, 2005).
   • L’effet prohypertenseur dépend de la dose et a été attribué à l’inhibition de la COX-2 rénale, entraînant une réduction de l’excrétion de Na et une augmentation du volume intravasculaire (White 2007).
     
     
2. Risque accru d’insuffisance rénale
   • Chez les patients souffrant d'une maladie rénale sous-jacente, la fonction rénale devient dépendante de la formation de prostaglandines. Chez ces patients, l'utilisation d'AINS est connue pour augmenter le risque de détérioration aiguë de la fonction rénale, entraînant une réduction du DFG, le développement d'une rétention sodée, d'œdèmes, d'hyperkaliémie, de nécrose papillaire rénale et d'hypertension (Patak et al, 1975 ; Catella-Lawson, 1999 ; Breyer et al, 2001 ; Aronow et al, 2011).
     
     
3. Efficacité réduite des médicaments antihypertenseurs
   • Il a été observé que les AINS réduisent l’efficacité de tous les médicaments antihypertenseurs, à l’exception des inhibiteurs calciques (White 2007).
   • Il convient de noter que l'aspirine à faible dose (75 mg), qui a peu ou pas d'effet inhibiteur sur la COX-2, n'augmente pas la tension artérielle et n'interfère pas avec les effets du traitement antihypertenseur (Zanchetti et al, 2002). Cette conclusion n'est probablement pas vraie pour des doses plus élevées d'aspirine.
     
     
4. Interférence des AINS avec les effets antiplaquettaires de l'aspirine
   • Les AINS autres que l'aspirine peuvent interférer avec la capacité de l'aspirine à accéder à son site de liaison COX-1 par interférence stérique, ²⁾ réduisant ainsi les effets antiplaquettaires de l'aspirine lorsque les deux types de médicaments sont pris concomitamment (voir aspirin_di ).
   • Lorsqu'il est pris 2 heures avant l'aspirine, l'ibuprofène interfère avec la capacité de l'aspirine à inhiber la production de thromboxane A2, alors que si l'ibuprofène est pris 2 heures après l'aspirine, les effets antiplaquettaires de l'aspirine sont préservés (Catella-Lawson et al, 2001).
   • Il a également été observé que le naproxène pris une fois par jour interfère avec les effets antiplaquettaires de l'aspirine en inhibant la COX-1 (Capone et al, 2005).
     
     
5. Risque accru de types supplémentaires de pathologies cardiovasculaires
   • Dans les modèles animaux, l’inhibition ou la suppression génétique de la formation de prostacycline dépendante de la COX-2 induite par les médicaments entraîne diverses pathologies, notamment une perturbation de l’homéostasie vasculaire, une athérosclérose accélérée et une augmentation de la fibrose cardiaque, des arythmies et de l’insuffisance cardiaque systolique. Étant donné que les niveaux thérapeutiques des médicaments sélectifs de la COX-2 et des AINS autres que l’aspirine suppriment la production de prostacycline de plus de 60 %, ce mécanisme pourrait également jouer un rôle dans le développement de maladies cardiovasculaires chez les patients prenant des AINS pendant de longues périodes (Anwar et al, 2015).

Avertissement de la FDA : AINS autres que l'aspirine - Risque accru de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral (09/07/15)

L'American Heart Association recommande actuellement que lorsqu'un traitement par AINS est nécessaire :

• Les AINS doivent être utilisés à leur dose efficace la plus faible
• Les AINS doivent être évités chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, notamment :
  • hypertension
  • hypercholestérolémie
  • angine
  • œdème
  • pontage cardiaque récent
  • des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'autres événements cardiovasculaires
    
    Commentaire : une base de recherche  exceptionnelle sur les médicaments exceptionnelle , à connaître
    
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