L'ESSENTIEL en EXTRAITS
L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème de santé publique qui touche plus de 800 millions de personnes dans le monde.
L’IRC peut être causée par divers processus pathologiques.
De nombreuses causes sont difficiles à identifier à l’aide des diagnostics cliniques traditionnels et les causes précises restent souvent inconnues.
À l’échelle mondiale, la plupart des cas d’IRC ont été attribués au diabète sucré ou à l’hypertension, qui ne sont pas abordés ici.
Cependant, les causes génétiques de l’IRC sont de plus en plus reconnues.
L’organisation Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) a récemment souligné l’importance de la génétique dans la classification et la prise en charge de l’IRC et a conseillé aux cliniciens d’envisager des tests génétiques afin d’améliorer la précision du diagnostic et de faciliter la prise en charge médicale personnalisée en néphrologie.
Notre compréhension des bases génétiques des maladies rénales a considérablement évolué depuis l'identification du locus de la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) en 1985.
Depuis lors, des centaines de gènes différents impliqués dans les maladies rénales ont été identifiés, la plupart grâce à un séquençage parallèle massif. Des listes de gènes liés à la MRC ont été publiées ailleurs et sont continuellement mises à jour
Les maladies génétiques ont été identifiées beaucoup plus fréquemment chez les enfants atteints d'IRC et ne sont apparues que récemment comme des causes importantes d'IRC chez les adultes.
Cette revue aborde le diagnostic et la prise en charge de l'IRC d'origine génétique, en mettant l'accent sur les formes monogéniques d'IRC et sur les variantes qui confèrent un risque substantiel d'IRC progressive.
Les variantes génétiques qui ne sont importantes que dans le contexte des scores de risque polygéniques ou des allèles de risque qui modulent certaines mesures de la fonction rénale (par exemple, le débit de filtration glomérulaire estimé ou mesuré [eGFR ou GFR] ou la concentration de protéines urinaires) dépassent le cadre de cette revue.
Épidémiologie
Il est connu depuis longtemps que de nombreuses causes courantes et diverses de MRC se regroupent dans les familles, ce qui indique des contributions génétiques.
De plus, les disparités entre les groupes raciaux et ethniques ont suggéré des contributions génétiques. La plupart des maladies rénales génétiques sont rares.
Cependant, collectivement, elles contribuent de manière substantielle à la prévalence mondiale de la MRC.
De nombreux rapports mondiaux indiquent qu'un large éventail de troubles monogéniques distincts peuvent expliquer environ 30 à 50 % des cas de MRC chez les enfants et environ 10 à 20 % des cas chez les adultes
Les maladies rénales génétiques de l'enfance et de l'âge adulte constituent un continuum dépendant de l'âge sans limite d'âge supérieure pour le diagnostic
Points clés
Génétique de la maladie rénale chronique
Les causes génétiques de l'insuffisance rénale chronique (IRC) ne sont pas rares. Les patients atteints d'IRC doivent être orientés vers une consultation et des tests génétiques si cela est indiqué.
Il est important d’obtenir un diagnostic moléculaire au niveau des variantes, même lorsque le diagnostic clinique basé sur le phénotype appuie une cause génétique spécifique. Les diagnostics génétiques-moléculaires établissent des causes précises, avec des implications cliniques pour la surveillance et le traitement personnalisés et pour un conseil génétique familial efficace.
Les diagnostics d'IRC monogénique les plus courants dans le monde incluent les variants pathogènes de PKD et COL4A . Les variants pathogènes de nombreux autres gènes sont responsables des autres diagnostics génétiques.
Certains types d'IRC ont des déterminants génétiques complexes, le risque de maladie dépendant du génotype (par exemple, le génotype APOL1 ) et de l'environnement. Les personnes d'origine africaine sont plus susceptibles que les personnes d'autres origines d'être porteuses de variants à risque d'APOL1 .
La recherche génétique sur l'IRC se développe rapidement. Même les patients dont les résultats des tests génétiques sont négatifs doivent être réévalués périodiquement à mesure que de nouveaux gènes et variantes à risque sont identifiés et que les tests génétiques deviennent plus accessibles et plus informatifs.
Les diagnostics génétiques d'IRC peuvent rendre les patients éligibles aux thérapies géniques existantes et, éventuellement, émergentes.
Risque de maladie rénale chronique (MRC) génétique selon la pénétrance génétique et les facteurs contributifs.
La pénétrance génétique fait référence à la proportion de personnes porteuses d’une variante génétique particulière qui présentent un phénotype de maladie attribué à cette variante génétique. Une terminologie génétique consensuelle a récemment été définie par le National Institutes of Health Clinical Genome Resource (ClinGen). 19 La « faible pénétrance » décrit les variantes pour lesquelles il peut y avoir des preuves de ségrégation dans un modèle d’hérédité mendélien, mais sans développement de caractéristiques de la maladie chez la majorité des porteurs. Cependant, les porteurs de ces variantes ont un taux de maladie plus élevé que la prévalence de base de la maladie associée, ce qui rend la présence d’une variante à faible pénétrance à elle seule cliniquement significative, comme le montre le cas de l’IRC liée à APOL1. L’« allèle à risque » décrit les variantes qui ne sont pas elles-mêmes causales et ne se manifestent pas dans un modèle d’hérédité mendélien, mais qui peuvent se combiner à d’autres variantes génomiques pour augmenter le risque d’IRC. De plus, un tel allèle, au lieu de provoquer une maladie, peut être génétiquement lié à une autre variante qui contribue directement à la maladie ou peut faire partie d'un ensemble de variantes pour lesquelles une seule variante majeure contribuant au risque de maladie ne peut être distinguée. Les exemples sont les allèles à risque liés à la néphropathie à IgA ou à la néphropathie membraneuse idiopathique.
Principales catégories cellulaires et moléculaires de l'IRC d'origine génétique.
Les gènes les plus courants et leurs différentes caractéristiques cliniques sont présentés comme exemples de syndromes liés à l'IRC d'origine génétique dans chaque sous-groupe présenté. Étant donné l'ampleur de l'hétérogénéité génétique et phénotypique, combinée à l'importance d'une délimitation précise des variantes causales pour la gestion de la maladie, l'utilisation de la catégorisation de l'IRC basée sur les gènes devient une norme de pratique clinique. Les troubles liés à l'IRC d'origine génétique peuvent être définis par des variantes génétiques spécifiques qui fournissent des informations moléculaires et mécanistes sur les caractéristiques physiopathologiques et sur les options de traitement potentielles. Ainsi, des conditions d'IRC similaires peuvent être gérées avec des traitements qui diffèrent selon la pathogénèse moléculaire spécifique. Les formes génétiques de l'IRC sont caractérisées par des degrés élevés d'hétérogénéité génétique et phénotypique. Par exemple, un diagnostic histologique de glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) n'est pas spécifique et reflète un processus physiopathologique partagé et un résultat histopathologique en aval de nombreuses variantes monogéniques différentes, telles que celles d' APOL1 , COL4A5 , UMOD et INF2 . Chaque variante déclenche un processus causal distinct, conduisant finalement à une IRC avec des résultats de biopsie rénale de FSGS. Ce phénomène est connu sous le nom d'hétérogénéité génétique ou de locus. Inversement, des variantes dans le même gène peuvent parfois conduire à des phénotypes cliniques et histopathologiques d'IRC différents chez des patients individuels. Par exemple, des variantes de HNF1B peuvent entraîner des anomalies rénales du développement, ainsi qu'un dysfonctionnement tubulaire conduisant à une hypomagnésémie et une hyperuricémie, ou provoquer une maladie rénale kystique, qui peut être phénotypiquement similaire à la maladie rénale polykystique autosomique dominante (ADPKD). Ce phénomène est connu sous le nom d'hétérogénéité allélique ou phénotypique. Les lignes horizontales représentent les phénotypes classiques. Le gène HNF1B (un astérisque simple) a été rarement signalé comme étant à l'origine d'un phénotype de maladie rénale tubulo-interstitielle autosomique dominante (ADTKD). Les gènes CLCN5, OCRL et PAX2 (double astérisque) ont également été signalés comme étant à l'origine de FSGS. L'ARPKD désigne la maladie rénale polykystique autosomique récessive, le syndrome hémolytique et urémique du SHU et la maladie des membranes basales minces (TBMD).
Indications pour envisager des tests génétiques chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC).
Conséquences cliniques d'un diagnostic génétique chez les personnes atteintes d'IRC.
Conclusions et orientations futures
Le recours aux tests génétiques dans la prise en charge de l’IRC et dans les essais cliniques de traitement est en pleine expansion et pourrait à terme transformer la pratique néphrologique grâce au développement de thérapies spécifiques aux gènes.
Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour définir le rôle de la génétique chez les donneurs de rein et pour développer d’autres traitements spécifiques aux gènes.
De nombreuses maladies rénales génétiques sont rares.
Des cohortes d’études internationales permettront d’accroître les informations génétiques des populations sous-représentées et diverses atteintes de maladies rénales et devraient contribuer à alléger le lourd fardeau mondial de l’IRC.
Commentaire
"TOUT est GENETIQUE !", le slogan actuel , pas tout mais de en plus d'affections quel quelles soient.
Qui dit génétique, dit thérapies spécifiques, et c'est le point important pour toutes les affections et notamment les affections rénales
Là encore l'IA va être d'un grand secours !
Pour en savoir plus :
Site de consultation de néphrogénétique
https://www.hug.ch/nephrologie-hypertension/consultation-nephrogenetique
