L'olpasiran, un petit ARN interférent (siRNA), bloque la production de lipoprotéine (a) (Lp(a)) en empêchant la traduction de l'ARNm de l'apolipoprotéine (a). Dans la phase 2, des doses plus élevées d'olpasiran toutes les 12 semaines (Q12W) ont réduit la Lp(a) circulante de > 95 %.

Objectifs

Cette étude visait à évaluer le moment du retour du taux de Lp(a) à la valeur initiale après l’arrêt de l’olpasiran, ainsi que la sécurité à long terme.

Méthodes

OCEAN(a)-DOSE (Olpasiran Trials of Cardiovascular Events And LipoproteiN[a] Reduction–DOSE Finding Study) était un essai de phase 2 de recherche de dose qui a recruté 281 participants atteints d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse et d'une Lp(a) > 150 nmol/L à l'une des 4 doses actives d'olpasiran par rapport au placebo (10 mg, 75 mg, 225 mg Q12W ou une dose exploratoire de 225 mg Q24W administrée par voie sous-cutanée). La dernière dose d'olpasiran a été administrée à la semaine 36 ; après la semaine 48, il y a eu une période de suivi sans traitement prolongée d'au moins 24 semaines.

Il s’agissait d’une étude randomisée répartissant les patients en 5 groupes selon le traitement reçu : soit un placebo, soit l’une des quatre doses d’Olpasiran par voie sous-cutanée (10 mg toutes les 12 semaines, 75 mg toutes les 12 semaines, 225 mg toutes les 12 semaines ou 225 mg toutes les 24 semaines).

https://www.cardio-online.fr/Actualites/A-la-une/2023/ESC-2023/OCEANa-DOSE-Extension-Olpasiran-reduit-significativement-durablement-taux-Lpa

Résultats

Au total, 276 (98,2 %) participants ont participé à la période de suivi sans traitement. L'exposition médiane à l'étude (traitement combiné à des phases sans traitement) était de 86 semaines (Q1-Q3 : 79-99 semaines). Pour la dose de 75 mg Q12W, le pourcentage moyen de changement hors traitement ajusté en fonction du placebo par rapport à la valeur initiale de Lp(a) était de −76,2 %, −53,0 %, −44,0 % et −27,9 % à 60, 72, 84 et 96 semaines, respectivement (tous P  < 0,001). Les changements hors traitement respectifs de Lp(a) pour la dose de 225 mg Q12W étaient de −84,4 %, −61,6 %, −52,2 % et −36,4 % (tous P  < 0,001). Au cours de la phase de suivi de l’extension, aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié.


https://www.cardio-online.fr/Actualites/A-la-une/2023/ESC-2023/OCEANa-DOSE-Extension-Olpasiran-reduit-significativement-durablement-taux-Lpa

Conclusions

L'olpasiran est un siRNA puissant avec des effets prolongés sur la réduction de la Lp(a). Les participants recevant des doses ≥ 75 mg Q12W ont connu une réduction d'environ 40 % à 50 % des taux de Lp(a) près d'un an après la dernière dose. (Olpasiran Trials of Cardiovascular Events And LipoproteiN[a] Reduction–DOSE Finding Study [OCEAN(a)-DOSE];NCT04270760)

Évolution de la lipoprotéine (a) avec l'olpasiran pendant les périodes de traitement et d'arrêt du traitement

Illustration centrale . Effets hors traitement de l'olpasiran sur la lipoprotéine (a)

Pourcentage de variation de la lipoprotéine (a) (Lp (a)) ajusté en fonction du placebo pour les 2 doses les plus élevées d'olpasiran pendant la période sans traitement. Les valeurs sont les estimations des moindres carrés. apo = apolipoprotéine ; KIV = Kringle IV ; KV = Kringle V ; Q12W = toutes les 12 semaines.

Conclusions

L'interférence ARN par l'olpasiran entraîne une réduction marquée de la Lp(a) avec des effets pharmacodynamiques durables qui persistent pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement. À ce jour, le médicament semble à la fois sûr et bien toléré. Les résultats de l'essai de phase 3 en cours détermineront en fin de compte si une stratégie de réduction de la Lp(a) avec l'olpasiran se traduit par un bénéfice clinique cardiovasculaire (NCT05581303).

Les thérapies réduisant la Lp(a) offrent une opportunité prometteuse de réduire le risque résiduel de maladie cardiovasculaire avec un large éventail d'implications thérapeutiques. Il est essentiel que les futures études cliniques fassent des efforts proactifs pour être représentatives en termes de race et de sexe et que la disponibilité commerciale ultérieure potentielle de ces agents donne la priorité à l'accès aux personnes qui en ont le plus besoin.
https://www-sciencedirect-com.proxy.insermbiblio.inist.fr/science/article/pii/S0735109724076782

Pour aller plus loin 

Il a été précédemment démontré que le taux circulant de Lp(a) est significativement corrélé au développement de l’athérosclérose. De même, les OxPL portés par la Lp(a) stimulent plusieurs voies délétères impliquées dans le développement de l’athérosclérose. Du fait de son effet bénéfique marqué sur ces deux paramètres, l’Olpasiran semble une stratégie très intéressante pour diminuer le risque cardiovasculaire chez des patients en prévention secondaire.

Une étude de phase 3 permettant de juger l’effet de ce médicament sur les événements cliniques est en cours (NCT05581303). Ses résultats sont très attendus pour faire entrer l’Olpasiran dans notre pratique clinique.

Lp(a) sa réduction a un impact thérapeutique

Il existe des preuves solides que l'augmentation du taux de lipoprotéine (a) contribue à l'incidence de la maladie coronarienne, mais aucun traitement n'a encore prouvé sa capacité à réduire le risque coronarien par une réduction du taux de lipoprotéine (a). L'essai ODYSSEY OUTCOMES n'a pas été conçu spécifiquement pour recruter et traiter des patients présentant un taux élevé de lipoprotéine (a). Cependant, nos observations suggèrent que la réduction du taux de lipoprotéine (a) a contribué à la réduction du risque cardiovasculaire avec le traitement par l'alirocumab, indépendamment de la réduction concomitante d'autres lipoprotéines athérogènes.

Par conséquent, la lipoprotéine (a) est à la fois un facteur pronostique et une cible thérapeutique indépendante potentiellement importante chez les patients présentant un SCA récent.

https://www.medvasc.info/archives-blog/lp-a-sa-r%C3%A9duction-a-un-impact-th%C3%A9rapeutique

Nous avançons efficacement , A SUIVRE ! 

Lp(a)



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