"L'histoire est le récit, presque toujours faux, d'événements presque toujours sans importance, occasionnés par des chefs d'états qui sont presque tous des coquins et des soldats qui sont presque tous des imbéciles."Ambrose Bierce
Tsimikas S. Lipoprotein(a) in the Year 2024: A Look Back and a Look Ahead.
La lipoprotéine (a) en 2024 : un regard en arrière et un regard vers l'avenir
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024 Jul;44(7):1485-1490. doi: 10.1161/ATVBAHA.124.319483. Epub 2024 Jun 26. PMID: 38924439; PMCID: PMC11210685.https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.124.319483
Article libre d'accès
EXTRAITS................
À l'occasion du 100e anniversaire de la fondation de l'American Heart Association et de l'organisation par l'Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology d'une Collection du Centenaire pour célébrer cet événement, la lipoprotéine(a) [Lp(a)] célèbre son 61e anniversaire en novembre 2024.
Des progrès substantiels ont été réalisés dans la compréhension de la biologie et de la physiopathologie de la Lp(a) au cours des 6 dernières décennies, notamment sa découverte en tant que β-lipoprotéine unique contenant la fraction pathognomonique apolipoprotéine(a) liée de manière covalente à l'apolipoprotéine B-100, son association monogénétique indépendante avec les maladies cardiovasculaires et la valvulopathie aortique calcifiée, sa teneur accrue en phospholipides oxydés pro-athérogènes et pro-inflammatoires par rapport aux autres lipoprotéines et le développement de thérapies à base d'ARN pour abaisser les taux plasmatiques de Lp(a).
La validation ou la réfutation de l’hypothèse Lp(a), à savoir que la diminution du taux plasmatique de Lp(a) entraînerait un bénéfice clinique, est en cours dans le cadre de trois essais cliniques.
Cet article passe en revue la découverte de Lp(a), résume les découvertes physiopathologiques fondamentales depuis sa découverte, discute des essais cliniques en cours portant sur de nouveaux médicaments et de nouvelles approches, et donne un aperçu des questions sans réponse.
DECOUVERTE
À l'occasion du 100e anniversaire de la fondation de l'American Heart Association et de l'organisation par l'Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology d'une Collection du Centenaire pour célébrer cet événement, la lipoprotéine(a) [Lp(a)] célèbre son 61e anniversaire en novembre 2024.
Des progrès substantiels ont été réalisés dans la compréhension de la biologie et de la physiopathologie de la Lp(a) au cours des 6 dernières décennies, notamment sa découverte en tant que β-lipoprotéine unique contenant la fraction pathognomonique apolipoprotéine(a) liée de manière covalente à l'apolipoprotéine B-100, son association monogénétique indépendante avec les maladies cardiovasculaires et la valvulopathie aortique calcifiée, sa teneur accrue en phospholipides oxydés pro-athérogènes et pro-inflammatoires par rapport aux autres lipoprotéines et le développement de thérapies à base d'ARN pour abaisser les taux plasmatiques de Lp(a).
La validation ou la réfutation de l’hypothèse Lp(a), à savoir que la diminution du taux plasmatique de Lp(a) entraînerait un bénéfice clinique, est en cours dans le cadre de trois essais cliniques.
Cet article passe en revue la découverte de Lp(a), résume les découvertes physiopathologiques fondamentales depuis sa découverte, discute des essais cliniques en cours portant sur de nouveaux médicaments et de nouvelles approches, et donne un aperçu des questions sans réponse.
DECOUVERTE
ÉVÉNEMENTS FONDAMENTAUX DANS LA DÉFINITION DE LA PHYSIOPATHOLOGIE LP(A)
La transformation de la Lp(a) d'une curiosité en un facteur de risque cardiovasculaire potentiel s'est produite avec la documentation selon laquelle les individus atteints d'hypercholestérolémie familiale et de maladie coronarienne étaient plus susceptibles d'avoir une Lp(a) élevée, mesurée par la présence d'une bande d'électrophorèse pré-β 1 -lipoprotéine............................
MÉCANISMES DE LP(A) DANS L'ATHÉROTHROMBOSE
Les composants de Lp(a) qui contribuent le plus probablement à l'athérothrombose sont le composant de type LDL qui contient 1 molécule d'apoB-100, l'apo(a) qui a des propriétés antifibrinolytiques et le contenu d'OxPL présent à la fois dans la phase lipidique de Lp(a) et lié de manière covalente à l'apo(a). 14 Cependant, la prépondérance des données à ce jour suggère que le composant OxPL a la plus forte association.............................
PROGRÈS THÉRAPEUTIQUES DANS LA RÉDUCTION DES NIVEAUX DE LP(A) DANS LE PLASMA
Les études présentent des différences qui peuvent avoir un impact sur les résultats cliniques et l'interprétation. Lp(a) HORIZON a recruté 8 323 patients à haut risque ayant des antécédents d'événements cliniques, notamment un infarctus du myocarde antérieur, un accident vasculaire cérébral ischémique ou une MAP revascularisée, plus Lp(a) ≥ 70 mg/dL (≈≥ 175 nmol/L). Le critère d'évaluation principal est un MACE (événements cardiaques indésirables majeurs) en 4 points, comprenant le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et la revascularisation urgente nécessitant une hospitalisation et dont la lecture est estimée à mai 2025. OCEAN(a) a recruté 7 000 patients ayant des antécédents d'événements cardiovasculaires ou une revascularisation sans événement antérieur et Lp(a) ≥ 200 nmol/L (≈≥ 80 mg/dL). Français Le critère d'évaluation principal est un MACE de maladie coronarienne en 3 points comprenant le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde et la revascularisation coronarienne, mais excluant l'accident vasculaire cérébral ischémique, et sa lecture est estimée en décembre 2026. L'ACCLAIM-Lp(a) devrait commencer le recrutement en 2024 de 12 500 patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de patients sans maladie cardiovasculaire et présentant soit une hypercholestérolémie familière, soit des caractéristiques à haut risque sans événement antérieur plus Lp(a) ≥ 175 nmol/L et sa lecture est prévue en mars 2029. Tous les essais auront une période randomisée de 4 à 4,5 ans qui optimise les chances de documenter une réduction de la mortalité cardiovasculaire. Une étude de phase 1 d'un inhibiteur oral de l'assemblage de Lp(a), la muvalapline, a été rapportée mais son efficacité est inférieure à celle rapportée par les approches basées sur l'ARN. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour répondre aux questions de perturbation de l'assemblage sur le devenir de l'apo(a) libre, qu'elle circule librement, contienne de l'OxPL ou puisse pénétrer plus librement dans la paroi vasculaire en raison de sa plus petite taille............................
QUESTIONS PATHOPHYSIOLOGIQUES ET CLINIQUES SANS RÉPONSE POUR 2025 À 2030
Plusieurs voies de clairance ont été identifiées pour la Lp(a) ; la contribution quantitative de ces voies n'est pas bien définie. Des recherches supplémentaires dans des études de culture cellulaire, des modèles in vivo et des études cinétiques humaines sont nécessaires pour résoudre ce problème.
La mesure des niveaux de Lp(a) n'est pas encore normalisée, mais le consensus scientifique est que leur mesure devrait être transférée à la concentration molaire en nanomoles par litre. 28 La raison en est que les dosages de masse mesurent plusieurs composants de Lp(a), qui peuvent être variables selon les patients. La mesure de l'apo(a) en concentration molaire aborde les limites de l'utilisation des dosages de masse. Aux États-Unis, les dosages de concentration molaire ne sont pas encore approuvés par la Food and Drug Administration ; par conséquent, toutes les parties prenantes devront travailler ensemble pour normaliser les mesures de Lp(a)........................
Commentaire
Lp(a) à la fois une réalité mais aussi en devenir
Cpoyright : Dr Jean Pierre Laroche /2025
CONCLUSIONS
La Lp(a) a une histoire remarquable de 61 ans, mais son parcours n’est pas terminé. L’avant-dernier chapitre de l’histoire de la Lp(a) est en train d’être écrit avec les avancées scientifiques dans la modification des niveaux plasmatiques de Lp(a). Les années restantes de cette décennie sont sur le point d’apporter le même type de passion et de persévérance pour la vérité scientifique que celle appliquée par les milliers de chercheurs qui ont consacré leur temps, leur énergie et leur enthousiasme à comprendre l’histoire de la Lp(a).
Commentaire
Lp(a) à la fois une réalité mais aussi en devenir
Cpoyright : Dr Jean Pierre Laroche /2025