Obésité et les antithrombotiques

Risques de thrombose et de saignement, gestion des médicaments antithrombotiques et type de preuves à l'appui dans toutes les catégories de taille corporelle. De gauche à droite : une relation causale entre l'obésité et le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) a été suggérée par des études de randomisation mendélienne. En général, le risque de TVP augmente linéairement du sous-poids aux classes d'indice de masse corporelle les plus élevées. Malgré le faible risque des individus en sous-poids, l'insuffisance pondérale semble avoir un pronostic plus sombre une fois qu'une thrombose veineuse s'est produite. Le risque de thrombose artérielle augmente du poids normal à l'obésité sévère, tandis que le risque associé à l'insuffisance pondérale reste moins clair, imitant peut-être une relation en U. Une relation en U semble décrire le risque de saignement majeur associé à la taille corporelle. Cependant, le site anatomique et le type de saignement, les facteurs de risque sous-jacents et le pronostic diffèrent aux deux extrêmes. Français L'optimisation du dosage des médicaments antithrombotiques chez les personnes en sous-poids et les personnes obèses de classe ≥ 2 est étayée par des études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) et des données issues d'analyses post-hoc d'études randomisées, de données observationnelles et de registres, ainsi que par des simulations d'intelligence artificielle de modèles PK/PD in silico générés par des mesures expérimentales de population et d'essais cliniques randomisés. Chez les personnes en sous-poids, la plupart des données indiquent une meilleure sécurité de la réduction des doses quotidiennes de médicaments antithrombotiques standard à dose fixe, tandis qu'une augmentation de la dose fixe est suggérée pour les personnes en obésité de classe ≥ 2. Pour les médicaments antithrombotiques ajustés au poids corporel, les personnes ayant des classes d'obésité plus élevées peuvent être surdosées en raison d'un déséquilibre majeur entre la masse maigre et la masse grasse qui a un impact majeur sur la PK et la biodisponibilité du médicament. D'un autre côté, si le plafonnement est utilisé, cela peut entraîner un sous-dosage à l'extrémité supérieure de la taille corporelle. De plus amples détails sont rapportés dans les Tableaux centraux 1 et 2. HBPM, héparine de bas poids moléculaire ; OAC, anticoagulation orale ; HNF, héparine non fractionnée.



Les médicaments antithrombotiques peuvent être affectés par des changements marqués de la taille corporelle à chaque étape de leur pharmacocinétique, c'est-à-dire l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion. L'insuffisance pondérale est généralement associée à des comorbidités, à une fonction rénale réduite et à des modifications des protéines plasmatiques. L'obésité sévère est associée à des modifications pertinentes du tractus gastro-intestinal, de la composition de la taille corporelle (rapport masse grasse/masse maigre et protéines plasmatiques), des fonctions rénales et hépatiques, y compris l'activité des enzymes du cytochrome P450, qui peuvent avoir un impact sur l'absorption, la distribution, la biotransformation et l'excrétion du médicament. La chirurgie bariatrique en induisant des modifications anatomiques dans le tractus gastro-intestinal et des changements métaboliques peut également influencer chaque étape de la pharmacocinétique du médicament. Les données post-chirurgie bariatrique se réfèrent principalement à la chirurgie de pontage gastrique de Roux-en-Y. **Les formulations liquides orales ne doivent pas contenir de sucres non absorbables en raison du risque de syndrome de dumping ; ouvrir les gélules si cela est autorisé conformément au résumé des caractéristiques du produit. D'après Angeles et al ., ³³ Krogstad et al ., ³⁴ Kvitne et al ., ^35 , 36 et Sandvik et al . ³⁷ IMC, indice de masse corporelle ; Cmax, concentrations plasmatiques maximales ; CYP, cytochrome P450 ; FFA, acides gras libres ; DFG, débit de filtration glomérulaire ; LBT, tissu corporel maigre ; LBW, poids corporel maigre ; NAFLD, stéatose hépatique non alcoolique ; NASH, stéatohépatite non alcoolique ; P-gp, P-glycoprotéine ; sc, sous-cutanée ; t1/2, demi-vie d'élimination ; TBW, poids corporel total ; Tmax, temps pour atteindre la Cmax ; UDPGT, enzymes uridine diphosphate glycosyltransférases ; Vd, volume de distribution.

Étapes pertinentes dans la prise en charge des personnes souffrant d'obésité morbide qui ont une ou plusieurs indications en cours pour des médicaments antithrombotiques et qui subissent une chirurgie bariatrique et certains points pertinents à vérifier et à prendre en compte avant et immédiatement après la chirurgie bariatrique et à long terme par la suite, à condition que l'indication pour un ou plusieurs médicaments antithrombotiques (à la fois pour le traitement et la prophylaxie) persiste. IMC, indice de masse corporelle ; PC, poids corporel ; (D)OAC, anticoagulant oral (direct) ; INR, rapport international normalisé ; LMWH, héparine de bas poids moléculaire ; AVK, antagonistes de la vitamine K.

Échelle et symboles représentant la force des énoncés de conseil, basés sur les preuves et le consensus du groupe de rédaction, tels que recommandés pour les documents scientifiques de la Société européenne de cardiologie.

Déclarations de consensus
L’obésité augmente le risque d’athérothrombose.
Des études de randomisation mendélienne suggèrent une causalité de l’obésité sur la thrombose veineuse.
Les classes d’obésité les plus élevées présentent le risque le plus élevé de thrombose veineuse.
L’insuffisance pondérale est associée à un risque plus faible de thrombose veineuse (TEV),  mais à un taux plus élevé de complications post-TEV, y compris de mortalité.
On ne sait pas  avec certitude si l’insuffisance pondérale augmente le risque d’athérothrombose.

 

 

Déclarations de consensusLes classes d’obésité ≥ 2 sont associées au risque le plus élevé de thrombose veineuse (TEV) après des chirurgies générales et bariatriques majeures. 

La BS semble réduire les complications cardiovasculaires à long terme. 

 

 

Déclarations de consensus
La plupart des données indiquent une relation en forme de U entre les extrêmes de l’IMC et les saignements non provoqués.
L'obésité peut être associée à une réduction des saignements hors site d'accès après TAVI.
Un contrôle strict des facteurs de risque, par exemple la pression artérielle pour prévenir l'HIC, les soins postopératoires, la gastroprotection et le choix du site d'accès (radial pour l'ICP) sont recommandés pour réduire le risque de saignement aux extrémités de la taille du corps.

 

Déclarations de consensus
L'insuffisance pondérale et la classe d'obésité ≥ 2 affectent les doses de charge et d'entretien de tous les AVK. Une surveillance plus fréquente de l'INR et un ajustement de la dose sont recommandés pendant les périodes de démarrage et d'entretien.
Après la BS, il est conseillé de reprendre les AVK avec une réduction de la dose hebdomadaire d'environ 30 % par rapport à la dose préopératoire, de surveiller fréquemment l'INR dans les 12 mois suivant l'intervention et d'utiliser une gastroprotection, de préférence avec un IPP.
Après la BS, le passage de l'anticoagulation parentérale à l'anticoagulation orale [AVK ou anticoagulant oral direct (AOD)] est conseillé lorsque les patients sont stabilisés post-chirurgicalement et nutritionnellement.
Chez les personnes obèses de classe 1–2 présentant des saignements majeurs sous AVK, il est conseillé d’administrer du PCC à quatre facteurs à une dose ajustée en fonction du poids corporel plutôt qu’à une dose fixe, avec une surveillance rapide et fréquente de l’INR

Déclarations de consensus
Chez les patients atteints de FA et/ou de thrombose veineuse (TEV) et d’obésité de classes 1 et 2, les AOD présentent un profil bénéfice-risque similaire à celui des individus de poids normal.
Sur la base de données limitées, les AOD anti-Xa semblent efficaces chez les patients atteints de FA et/ou de thrombose veineuse profonde et de classe d'obésité ≥ 3.
Chez les patients en sous-poids, les AOD anti-Xa semblent plus sûrs que les AVK.
En raison d'une possible variabilité élevée des paramètres PK/PD, il est conseillé de mesurer les concentrations d'AOD au creux et/ou au pic pendant l'entretien, chez les patients obèses de classe ≥ 3 et présentant une insuffisance pondérale sévère, en particulier si la fonction rénale est réduite*.
Malgré le manque de données, si un AOD est utilisé après la BS, la mesure des concentrations plasmatiques au pic et/ou au creux peut être appropriée, en particulier au cours des 3 premiers mois après la BS.
Après la BS, chez les patients sous traitement antithrombotique simple ou combiné, à doses prophylactiques ou thérapeutiques, une gastroprotection est conseillée, de préférence par des IPP .
Les données sur les patients présentant une insuffisance pondérale et une classe d’obésité ≥ 3 sous AOD sont limitées et restent une zone d’incertitude, en particulier dans la FA.
*<45 mL/min/1,73 m 2

Déclarations de consensus
Le dosage de l'HNF en fonction du poids corporel semble entraîner un surdosage chez les patients présentant une classe d'obésité ≥ 2. En raison du manque d'algorithmes validés chez ces patients, des estimations appropriées du poids corporel et une surveillance fréquente en laboratoire sont conseillées.
Des nomogrammes ajustés pour d'autres échelles de dosage, comme l'IBW, peuvent être appropriés pour améliorer le dosage et réduire le surdosage d'UFH et le risque de saignement aux deux extrêmes de la taille corporelle.
Les nomogrammes d’administration de protamine dans la classe d’obésité ≥ 2 restent une zone d’incertitude.

Déclarations de consensus
Il est conseillé d'administrer une prophylaxie à base d'HBPM chez les patients en insuffisance pondérale avec prudence et à dose fixe réduite chez les patients présentant une insuffisance pondérale sévère.
Des doses fixes d'HBPM basées sur le poids corporel ou « plus élevées que d'habitude » peuvent être appropriées pour la prophylaxie chirurgicale et médicale dans la classe d'obésité ≥ 2 ou si le poids corporel > 120.
L'utilisation de doses fixes d'HBPM basées sur le poids corporel ou « supérieures à la normale » est conseillée en cas d'obésité de grade ≥ 2 ou de poids corporel > 120 après BS.
Une prophylaxie thromboembolique veineuse prolongée après la BS peut être appropriée chez les patients présentant un risque thromboembolique élevé.
Chez les patients hospitalisés non BS ou médicaux, il n'est pas encore prouvé qu'une dose supérieure à la norme d'HBPM à des fins prophylactiques offre une meilleure efficacité/sécurité.
En BS, il n’existe aucune preuve de haute qualité soutenant une prophylaxie à dose fixe supérieure à la norme avec HBPM ou HNF pour offrir une efficacité/sécurité supérieure

Déclarations de consensus
Les schémas thérapeutiques actuels à base d'HBPM pour la thrombose veineuse  et le syndrome coronarien aigu sont ajustés en fonction du poids corporel, avec un plafonnement de la dose aux poids corporels les plus élevés. Cependant, il n'existe pas suffisamment de preuves que le plafonnement de la dose améliore la sécurité ou l'efficacité par rapport à un schéma thérapeutique basé sur le poids corporel sans plafonnement dans la classe d'obésité ≥ 2.
Pour une classe d'obésité ≥ 2, il est conseillé de réduire de 20 %/kg en termes relatifs la dose thérapeutique ajustée au poids corporel (par kg).
La mesure de l’activité anti-Xa au pic et au creux peut être appropriée pour gérer le dosage de l’HBPM dans la classe d’obésité ≥ 3.

Déclarations de consensus
Dans la prophylaxie de la thromboembolie veineuse (TEV), le fondaparinux à dose fixe n'est pas conseillé si le poids corporel est < 50 kg.
Sur la base des données disponibles, l’utilisation de l’énoxaparine plutôt que du fondaparinux est conseillée chez les sujets obèses de classe ≥ 2.

Déclarations de consensus
Aucun changement de dosage d'AAS à faible dose n'est recommandé pour les personnes obèses de classe 1.
Pour l'AAS à faible dose, il est conseillé de doubler la dose quotidienne unique ou de raccourcir l'intervalle de dosage (bid) chez les patients présentant une classe d'obésité ≥ 2 pour améliorer la réponse PD.
Après la BS, il est conseillé de poursuivre l'administration d'AAS à faible dose, si cela est indiqué, en association avec un IPP pour la gastroprotection.

Déclarations de consensus

Chez les patients obèses de classe ≥ 3 subissant une ICP, une durée plus longue du traitement antithrombotique triple initial (TAT) ainsi qu'une individualisation des doses et/ou des intervalles d'administration des médicaments antithrombotiques, à la fois dans le TAT et le double traitement antithrombotique (DAT), peuvent être 

L'i

nsuffisance pondérale est associée à des saignements importants pendant le TAT, quel que soit le type d'OAC.

Une mise en œuvre stricte de la prévention des saignements et de la gastroprotection est conseillée chez les patients en sous-poids sous TAT, en raison du risque accru de saignement, quel que soit le type d'ACO. 

Déclarations de consensus
Le profil bénéfice-risque de l’inhibition de la double voie (DPI) chez les patients atteints de maladies athérothrombotiques chroniques semble préservé jusqu’à la classe d’obésité 2, alors qu’il est inconnu pour la classe d’obésité ≥
Le risque de saignement et la réduction du risque athérothrombotique chez les patients en sous-poids ne sont pas connus.

Déclarations de consensus
Le profil d’efficacité et de sécurité du cangrelor ne semble pas affecté par les classes d’obésité 1 à 3, tandis que les saignements peuvent être augmentés par le cangrelor chez les patients en sous-poids .
Le profil d’efficacité et de sécurité des inhibiteurs de glycoprotéines (IPG) chez les individus en sous-poids (< 18,5 kg/m 2 ) et obèses de classe ≥ 3 est incertain. 235

Déclaration de consensusLes schémas posologiques de la plupart des fibrinolytiques sont ajustés en fonction du poids corporel et il est conseillé de respecter scrupuleusement les étiquettes et nomogrammes ^approuvés

Lacunes dans les connaissances

• Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si le sexe peut affecter la sécurité et l’efficacité des médicaments antithrombotiques chez les patients souffrant d’obésité morbide et d’insuffisance pondérale.

• Il reste à déterminer si les intervalles de référence des AVK et des héparines doivent être similaires pour toutes les tailles de corps.

• Des données supplémentaires sur les AOD par rapport aux AVK sont nécessaires pour les personnes obèses de classe ≥ 2 et en sous-poids.

• D’autres études devraient examiner les AOD et leurs effets indésirables dans le contexte de l’obésité, de ses comorbidités et des co-médicaments fréquemment utilisés.

• Il reste à déterminer si la prophylaxie par HBPM à dose fixe ajustée au poids corporel ou à dose fixe plus élevée est plus efficace et tout aussi sûre que la dose fixe standard dans l'obésité de classe ≥ 2.

• Des ECR sur les stratégies de dosage de l’HBPM pour le traitement de la thrombose veineuse (TEV) chez les personnes obèses de classe ≥ 2 sont nécessaires.

• Des études sont nécessaires sur le dosage du sulfate de protamine pour l’inversion de l’UFH et sur le dosage du PCC pour l’inversion de l’OAC chez les patients obèses de classe ≥ 2.

• Des études randomisées de DP et/ou de résultats cliniques chez des individus obèses de classe ≥ 2 comparant des schémas d'AAS plus élevés ou plus fréquents par rapport aux schémas standard sont nécessaires chez les patients atteints de MCV, subissant une BS et chez les femmes enceintes obèses nécessitant de l'AAS.

• Le clopidogrel dans le traitement du faible poids corporel et de l’obésité morbide n’a pas été suffisamment étudié dans les ECR.

• On ne sait pas si l’efficacité et la sécurité de la fibrinolyse sont affectées par les extrêmes de poids corporel dans le STEMI, l’EP et l’accident vasculaire cérébral ischémique.

• L’obésité sévère reste largement sous-représentée dans les ECR comparant TAT et DAT.

• Les interactions médicamenteuses entre le nouveau GLP-1RA et les médicaments antithrombotiques oraux nécessitent une prudence et des recherches plus approfondies.

• Des données supplémentaires sont nécessaires pour déterminer dans quelle mesure le BS et les nouveaux médicaments anti-obésité peuvent influencer la PK/PD de certains agents antithrombotiques.

• Il existe un besoin clinique d'améliorer la stratification du risque et d'étendre la thromboprophylaxie après BS chez les patients à haut risque, mais il n'existe pas d'ECR sur la RAM pour aider à la prise de décision. La RAM cardiovasculaire après BS n'a pas été suffisamment développée et validée.

• Il existe un manque de données sur la prophylaxie antithrombotique précoce et à long terme après la chirurgie et sur la manière et le moment de reprendre le traitement antithrombotique après la chirurgie.

Conclusions

La prise en charge des patients présentant une indication de traitement(s) antithrombotique(s) (thérapeutique ou prophylactique) aux extrêmes de la taille corporelle représente un défi thérapeutique (Résumé graphique et Tableaux centraux 1 et 2 ). La plupart des preuves reposent sur des analyses de sous-groupes/post hoc d'ECR ou sur des études utilisant des biomarqueurs comme critères d'évaluation (concentrations de médicaments, INR et autres mesures de coagulation). Les études PK/PD basées sur la population ainsi que les modèles et simulations d'IA in silico mettent en lumière la complexité du métabolisme des médicaments aux extrêmes de la masse corporelle et peuvent guider et adapter la conception des futurs ECR. La modélisation et les simulations PK/PD validées pourraient également aider les cliniciens prescripteurs. Pour l'instant, l'obésité sévère et l'insuffisance pondérale sévère restent des domaines spécifiques de la médecine personnalisée, de l'IA et de la pharmacologie clinique de précision (Résumé graphique).

Commentaire 

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