Petite histoire de la THROMBOSE VEINEUSE, épisode 3

Héparine

Le premier anticoagulant isolé était l'hirudine, obtenue en 1884 par Haycraft . Il a été extrait de la salive des sangsues. Cependant, il ne pouvait pas être utilisé comme agent anticoagulant puissant avant sa production par génie génétique en 1986. Ainsi, le premier anticoagulant qui pouvait être utilisé efficacement pour le traitement de la TVP était l'héparine. Il a été découvert en 1916 par McLean, alors étudiant en médecine, alors qu'il étudiait les propriétés procoagulantes d'éther brut et d'extraits alcooliques du cerveau, du foie et du cœur sous la supervision de Howell . En effet, pendant la Première Guerre mondiale, les scientifiques étaient plus intéressés par le développement de procoagulants que de substances anticoagulantes . McLean a remarqué que ces extraits, et plus particulièrement l'héparphosphatide, sont devenus des agents anticoagulants après une exposition prolongée à l'air  . En 1918, Howell renomma l'héparphosphatide, qui était un mélange de phospholipides, «héparine» . Quatre ans plus tard, il a découvert la véritable héparine, un mucopolysaccharide hydrosoluble du foie de chien. Un différend sur la paternité de la découverte a commencé entre les deux scientifiques. Cependant, cette dispute aurait bien pu être vaine, car il est apparu plus tard que l'anticoagulant isolé des années plus tôt en 1911 par Doyon après un choc peptone était en fait l'héparine .

En 1933, Charles et Scott réussirent à produire de l'héparine cristalline pure, permettant son utilisation chez l'homme, qui débuta en 1935 . La gravité de la TVP et l'absence de traitement efficace et convaincant ont probablement été les principales raisons de la diffusion rapide de ce médicament innovant. Comme c'était le cas pour les anticoagulants modernes d'aujourd'hui, la première indication de l'héparine était la thromboprophylaxie chez les patients chirurgicaux: en 1937, Murray et Crafoord ont publié la première série de patients  et cela a été suivi l'année suivante par une série de patients traités. pour la  maladie thromboembolique veineuse aiguë (MTEV) .Malgré l'absence d'essais randomisés contrôlés par placebo, l'efficacité de l'héparine a été presque immédiatement considérée comme incontestable. Dans la série historique comparative de patients de Bauer (1929–1938 vs 1940–1949), la mortalité par EP chez les patients hospitalisés atteints de TVP symptomatique a chuté de 18% à 0,4% après l'introduction d'anticoagulants  . Par conséquent, au début des années 40, l'héparine était déjà largement utilisée lorsqu'elle était disponible. La durée du traitement à l'héparine variait d'un centre à l'autre, mais était généralement de 7 à 10 jours . L'introduction d'antagonistes oraux de la vitamine K (AVK) pour cette indication en 1941 a permis de prolonger les traitements .

Anti Vitaminique K (AVK) 

L'histoire des AVK commence dans les prairies du Dakota du Nord et de l'Alberta au début du 20e siècle. Une mystérieuse maladie hémorragique a décimé le bétail de la région, ruinant de nombreux agriculteurs . En 1921, Schoefield, un pathologiste vétérinaire canadien, a montré que la maladie était causée par du mélilot avarié . Elle pourrait être évitée en retirant le trèfle avarié de la nourriture et pourrait être traitée par transfusion sanguine. En 1939, Link et ses collègues ont fourni la preuve que la coumarine, un agent non pathogène, était oxydé en dicoumarol dans la baie moisie, et ils ont démontré que les effets du dicumarol et du trèfle avarié pouvaient être inversés par la vitamine K .Deux ans plus tard, le dicoumarol a été utilisé pour la première fois pour traiter les TVP . En 1945, alors que Link était, comme il le dit, «végétant dans un sanatorium», il a lu des articles sur l'histoire de la lutte contre les rongeurs . La prolifération des rats était un problème de santé publique; le comportement des rongeurs, et en particulier leur habitude de manger de petits morceaux de denrées alimentaires et la présence de dégustateurs parmi eux, ont rendu l'éradication par des poisons à action rapide peu efficace. Link décide de tester le pouvoir anticoagulant de toutes les coumarines synthétisées dans son laboratoire entre 1940 et 1944 pour développer le rodenticide optimal. Voici commencée l'histoire de la warfarine, initialement lancé en 1948 comme le poison de rat idéal (le médicament "la mort au rat" ) et considéré comme trop toxiques pour usage humain Cependant, la tentative de suicide infructueuse d'un jeune homme dans la marine avec 567 mg de warfarine (absorbée en 5 jours) a démontré que cette molécule n'était pas aussi toxique qu'on le croyait initialement .Cela a ouvert la voie à sa commercialisation en tant qu'agent thérapeutique en 1954 . Il est intéressant de noter que l'héparine et les AVK ne se sont jamais vraiment affrontés pour le traitement de la MTEV. Les médecins se sont vite rendu compte que les deux médicaments étaient complémentaires : l'héparine est parentérale et immédiatement efficace, alors que les AVK sont pris par voie orale, permettant des traitements plus longs . Ainsi, à peine quelques années après la première utilisation des AVK pour traiter la MTEV, l'utilisation séquentielle classique de l'héparine suivie des AVK était déjà prescrite: dans la série Jorpes de 445 cas de TVP gérés en Suède de 1945 à 1948, la plupart des patients ont bénéficié de ce type de schéma thérapeutique; dans le même temps, en l'absence de contre-indications aux anticoagulants (hémorragie, ou insuffisance rénale ou hépatique), 31 des 37 patients hospitalisés pour TVP à l'hôpital universitaire de Cleveland se sont vu prescrire de l'héparine suivie du dicoumarol .