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  “On ne devrait s'étonner que de pouvoir encore s'étonner.” François de La Rochefoucauld
  
  
  

L'apixaban, l'Edoxaban et le rivaroxaban, mais pas le dabigatran, sont associés à une mortalité plus élevée par rapport aux antagonistes de la vitamine K : une analyse rétrospective des données allemandes sur les réclamations

Contexte 

 Les antagonistes de la vitamine K (AVK) ont été largement remplacés par des anticoagulants oraux non AVK (AOD). C'est le cas notamment en Autriche, en Allemagne et en Suisse, où l'AVK est remplacé par la phenprocoumone, à action beaucoup plus longue, qui n'a pas été comparée aux AOD dans les essais cliniques.

Méthodes

En utilisant les données administratives d'une grande assurance maladie allemande, nous avons inclus tous les patients naïfs d'anticoagulation avec une première prescription d'un AOD ou d'un AVK entre 2012 et 2020. Nous avons analysé la survie globale, les événements indésirables cardiaques et cérébraux Vasculaires majeurs, les événements thromboemboliques majeurs et les saignements majeurs.

Résultats

Au total, 570 137 patients ont été inclus (apixaban : 26,9 %, dabigatran : 4,6 %, edoxaban : 8,8 %, rivaroxaban : 39,1 % et AVK : 20,7 % dont 99,4 % phenprocoumone).

Dans l'analyse principale utilisant une cohorte d'appariement par score de propension 1:1 (cohorte PSM), une mortalité globale significativement plus élevée a été trouvée pour l'apixaban, l'edoxaban et le rivaroxaban (tous p < 0,001) mais pas pour le dabigatran (p = 0,13) par rapport à l'AVK. Dans cette cohorte PSM, la mortalité à 5 ans était de 22,7 % pour l'apixaban contre 12,7 % pour l'AVK, de 19,5 % pour l'edoxaban contre 11,4 % pour l'AVK, de 16,0 % pour le rivaroxaban contre 12,3 % pour l'AVK (tous p < 0,001) et de 13,0 % pour le dabigatran contre 12,8 % pour l'AVK (p = 0,06). L'effet observé a été confirmé dans des analyses de sensibilité utilisant des modèles de régression Fine-Gray non pondérés et trois modèles de régression pondérés différents sur la base de la cohorte entière.

Incidence cumulée de la mortalité globale. La mortalité globale des cohortes appariées selon le score de propension 1:1 est présentée pour les patients prenant de l'apixaban par rapport à ceux prenant des antagonistes de la vitamine K (AVK) (panneau A), du dabigatran par rapport à l'AVK (panneau B), de l'édoxaban par rapport à l'AVK (panneau C) et du rivaroxaban par rapport à l'AVK (panneau D).


Analyses de sensibilité utilisant cinq analyses de régression Fine-Gray différentes pour la survie globale. Les résultats de l'analyse principale utilisant une cohorte appariée par score de propension 1:1 ont été comparés à différentes approches de pondération et aux données originales de l'ensemble de la cohorte sans aucune pondération. Le changement de médicament a été considéré comme un événement à risque concurrent et des rapports de risque sous-distributifs avec des intervalles de confiance à 95 % (non ajustés) sont présentés. IPTW, pondération de la probabilité inverse du traitement ; PS, score de propension.

Analyse de régression Fine-Gray pour tous les critères d'évaluation. Analyse de régression Fine-Gray pour les critères d'évaluation mortalité globale, événements indésirables cardiaques et cérébro Vasculaires majeurs (MACCE), événements thromboemboliques et événements hémorragiques majeurs pour les quatre différents anticoagulants oraux directs comparés aux antagonistes de la vitamine K (AVK). La cohorte a été donnée par les cohortes appariées par score de propension 1:1. Les analyses de régression Fine-Gray incluaient le profil de risque complet du patient et étaient stratifiées par paires appariées. Le changement de médicament était considéré comme un événement à risque concurrent et des rapports de risque sous-distributifs avec des intervalles de confiance de 95 % (non ajustés) sont présentés. Pour contrer le problème des tests multiples, toutes les valeurs de p comparant les anticoagulants oraux non antagonistes de la vitamine K aux AVK ont été ajustées conjointement à l'aide de la méthode de Bonferroni-Holm pour contrôler le taux d'erreur par famille.

Nous avons analysé les données allemandes réelles d'une des plus grandes cohortes de patients naïfs d'anticoagulation décrites dans la littérature jusqu'à présent sur une période de 10 ans.

Le résultat le plus important de notre analyse est que les patients assurés par l'une des plus grandes compagnies d'assurance maladie allemandes prenant des AVK, dont >99% de phenprocoumone dans notre cohorte, présentaient un risque plus faible de mortalité et de MACCE que les patients prenant l'un des inhibiteurs directs du facteur Xa apixaban, edoxaban ou rivaroxaban, alors que nous n'avons pas pu détecter de différence dans le risque de mortalité pour l'inhibiteur direct de la thrombine dabigatran par rapport aux AVK.

De plus, l'apixaban et l'edoxaban étaient associés à un risque plus élevé d'événements thromboemboliques futurs par rapport aux AVK.

Le risque d'événements hémorragiques était plus élevé pour les patients sous edoxaban par rapport aux patients sous AVK, mais plus faible pour les patients ayant une prescription de dabigatran ou de rivaroxaban.

Les analyses de sensibilité basées sur l'ensemble de la cohorte de patients assurés par l'assurance maladie Barmer et prenant un anticoagulant oral à l'aide d'analyses de régression Fine et Gray non pondérées et à trois pondérations ont confirmé les résultats des analyses primaires des cohortes appariées 1:1.

Nos résultats concernant le risque de survie globale, l'efficacité et la sécurité sont surprenants car diverses études, essais cliniques randomisés et méta-analyses ont rapporté des résultats en faveur des AOD. Dans les essais cliniques de phase 3, les quatre AOD  ont montré une tendance non significative à une meilleure survie (dabigatran, edoxaban à forte dose et rivaroxaban) ou étaient significativement meilleurs que la warfarine (edoxaban à faible dose et apixaban). Concernant le critère d'évaluation AVC et embolie systémique, l'apixaban et le dabigatran à forte dose étaient supérieurs à la warfarine, tandis que le dabigatran à faible dose, l'edoxaban à faible et à forte dose et le rivaroxaban n'étaient pas inférieurs. L'apixaban, le dabigatran à faible dose et l'edoxaban à forte et faible dose ont provoqué moins d'événements hémorragiques majeurs que la warfarine. Une méta analyse très récente des données individuelles des patients des quatre essais pivots a souligné les avantages des AOD par rapport à la warfarine.

Bien que nos données soient en contradiction flagrante avec ces nombreuses études en faveur des AOD, il existe d'autres données, en partie opposées à notre étude, concernant l'association des AOD et des AVK avec les résultats en termes de mortalité, d'efficacité et de sécurité.

Une analyse des patients avec et sans fibrillation auriculaire des bases de données de soins primaires au Royaume-Uni a révélé que le rivaroxaban et l'apixaban à faible dose étaient associés à un risque accru de mortalité toutes causes confondues par rapport à la warfarine .

En ce qui concerne la comparaison de la phenprocoumone aux AOD, plusieurs études utilisant des données réelles provenant de différentes compagnies d'assurance maladie ont été publiées en Allemagne et en Autriche, se concentrant principalement sur l'indication de la fibrillation auriculaire. Ces études ont analysé les données de demandes d'indemnisation de 16 436 à 837 430 patients. Trois des six études ont rapporté des taux de mortalité plus élevés ou des risques de décès plus élevés pour les AOD composites par rapport à la phenprocoumone , deux études n'ont trouvé aucune différence , tandis qu'une étude n'a pas rapporté le résultat pour les AOD composites

 En ce qui concerne l'efficacité, dans trois études, les AOD composites étaient associés à un risque significativement plus élevé d'accident vasculaire cérébral ou d'événements thromboemboliques  Une étude a rapporté une association non significative avec des événements thromboemboliques plus élevés . En revanche, une association avec un risque plus faible d'accident vasculaire cérébral a été rapportée dans une étude analysant des patients ayant déjà subi un accident vasculaire cérébral . Une association avec un risque plus faible d'événements hémorragiques graves pour les AOD composites par rapport à la phenprocoumone a été rapportée dans trois études , tandis qu'une étude a trouvé un risque significativement plus élevé d'événements hémorragiques graves pour les AOD  composites par rapport à la phenprocoumone .

Conclusions

Notre vaste analyse des données des demandes de remboursement de soins de santé des patients sous anticoagulation orale en Allemagne a révélé des résultats surprenants : les AOD  apixaban, edoxaban et rivaroxaban étaient associés à un résultat moins bon en termes de survie globale et de MACCE par rapport aux AVK, qui étaient la phenprocoumone dans 99,4 % des cas et non la warfarine comme dans la plupart des autres études.

De plus, pour les événements thromboemboliques et les événements hémorragiques majeurs, aucun avantage n'a pu être démontré pour les AOD par rapport aux AVK, à l'exception du dabigatran et du rivaroxaban, qui étaient avantageux en ce qui concerne les événements hémorragiques majeurs.

En ce qui concerne le phenprocoumone, il semble douteux que les AOD soient davantage recommandés. Nous avons présenté des preuves montrant que le phenprocoumone pourrait être supérieur aux AOD apixaban, edoxaban et rivaroxaban et non inférieur, respectivement, au dabigatran, qui devrait donc être évalué d'urgence dans le cadre d'essais contrôlés randomisés.