• “Le temps passe par le trou de l'aiguille des heures.”  Jules Renard

Interférence de l’ARN avec le zilebesiran dans le traitement de l’hypertension légère à modérée : l’essai clinique randomisé KARDIA-1

L’angiotensinogène est le précurseur le plus en amont du système rénine-angiotensine-aldostérone, une voie clé dans la régulation de la pression artérielle (TA).

Zilebesiran, un traitement expérimental d’interférence de l’ARN, cible la synthèse hépatique de l’angiotensinogène.

Objectif 

Évaluer l’efficacité antihypertensive et l’innocuité de différents schémas posologiques de zilebesiran.

Conception, cadre et participants

Cette étude de phase 2, randomisée, en double aveugle et à doses variées entre le zilebesiran et le placebo a été réalisée dans 78 sites répartis dans 4 pays. Le dépistage a commencé en juillet 2021 et la dernière visite de patient de l’étude de 6 mois a eu lieu en juin 2023. Les adultes souffrant d’hypertension légère à modérée, définie comme une TA systolique ambulatoire moyenne diurne de 135 à 160 mm Hg après un lavage antihypertenseur, ont été randomisés.

Interventions 

Randomisation pour 1 des 4 régimes sous-cutanés de zilebesiran (150, 300 ou 600 mg une fois tous les 6 mois ou 300 mg une fois tous les 3 mois) ou un placebo (une fois tous les 3 mois) pendant 6 mois.

Principaux résultats et mesures 

Le critère d’évaluation principal était la différence entre les groupes dans la variation de la moyenne des moindres carrés (LSM) entre le début de l’étude et le mois 3 dans la PAS ambulatoire moyenne sur 24 heures.

Résultats 

Sur 394 patients randomisés, 377 (302 recevant du zilebesiran et 75 recevant un placebo) comprenaient l’ensemble complet de l’analyse (93 patients noirs [24,7 %] ; 167 [44,3 %] femmes ; âge moyen [SD] : 57 [11] ans). À 3 mois, les changements de PAS ambulatoires moyens sur 24 heures par rapport à la ligne de base étaient de −7,3 mm Hg (IC à 95 %, −10,3 à −4,4) avec le zilebesiran, 150 mg, une fois tous les 6 mois ; −10,0 mm Hg (IC à 95 %, −12,0 à −7,9) avec zilebesiran, 300 mg, une fois tous les 3 mois ou tous les 6 mois ; −8,9 mm Hg (IC à 95 %, −11,9 à −6,0) avec zilebesiran, 600 mg, une fois tous les 6 mois ; et 6,8 mm Hg (IC à 95 %, 3,6-9,9) avec placebo. Les différences entre le LSM et le placebo entre le début de l’étude et le mois 3 étaient de −14,1 mm Hg (IC à 95 %, −19,2 à −9,0 ; P < .001) avec zilebesiran, 150 mg, une fois tous les 6 mois ; −16,7 mm Hg (IC à 95 %, −21,2 à −12,3 ; P < .001) avec zilebesiran, 300 mg, une fois tous les 3 mois ou tous les 6 mois ; et −15,7 mm Hg (IC à 95 %, −20,8 à −10,6 ; P < .001) avec zilebesiran, 600 mg, une fois tous les 6 mois. Sur une période de 6 mois, 60,9 % des patients recevant du zilebesiran ont présenté des effets indésirables contre 50,7 % des patients recevant un placebo et 3,6 % ont présenté des effets indésirables graves contre 6,7 % recevant un placebo. Des effets indésirables non graves liés au médicament sont survenus chez 16,9 % des patients traités par zilebesiran (principalement des réactions au site d’injection et une hyperkaliémie légère) et chez 8,0 % des patients traités par placebo.

Conclusions et pertinence 

Chez les adultes souffrant d’hypertension légère à modérée, le traitement par zilebesiran sur une gamme de doses à des intervalles de 3 mois ou de 6 mois a significativement réduit la PAS ambulatoire moyenne sur 24 heures au 3e mois.

Les points importants

Question  : Est-ce que le ciblage de la synthèse hépatique de l’angiotensinogène avec le zilebesiran thérapeutique d’interférence de l’ARN réduit la pression artérielle chez les adultes souffrant d’hypertension légère à modérée ?

Résultats :  Dans un essai de phase 2, des doses sous-cutanées de zilebesiran de 150, 300 ou 600 mg tous les 6 mois ou 300 mg tous les 3 mois ont significativement diminué la pression artérielle systolique à 3 et 6 mois par rapport au placebo. Des effets indésirables non graves liés au médicament sont survenus chez 16,9 % des patients traités par zilebesiran, principalement des réactions au site d’injection et une hyperkaliémie légère.

Des doses sous-cutanées uniques de zilebesiran abaissent significativement la tension artérielle jusqu’à 6 mois, ce qui suggère un potentiel d’utilisation comme antihypertenseur efficace avec une dose trimestrielle ou semestrielle.



Commentaire

Cet anti hypertenseur nous plonge dans une nouvelle pharmacologie , les médicaments à effet retard, à effet prolongé. Ces nouveaux traitements sont attractifs, efficaces, augmentent la compliance et la qualité de vie des patients.

Pour l'instant concernant le cardiovasculaire et la MTEV nous disposons et allons disposer des antiPCSK9, l'Inclisiran, un Anti XI, un anti HTA.......

Rappelons nous de l' Idraparinux anticoagulant retard hebdomadaire puis abandonné, c'était trop tôt ....

RAPPEL IDRAPARINUX
L'Idraparinux est un Pentasaccaharide synthétique polyméthylé qui se lie à l'antithrombine avec une haute affinité. L'idrabiotaparinux est un dérivé de l'idraparinux avec de la biotine synthétisée en hexose terminal. Cet article rend compte des données réalisées avec les deux composés jusqu'en avril 2009. L'idraparinux à la dose de 2,5 mg sous-cutanée une fois par semaine était presque aussi efficace pour le traitement de la thrombose veineuse profonde, mais moins efficace pour l'embolie pulmonaire que l'énoxaparine sous-cutanée initiale ajustée en fonction du poids corporel, suivie par l'énoxaparine sous-cutanée initiale ajustée en fonction du rapport normalisé international. warfarine pendant 6 mois pour la prophylaxie de la thromboembolie veineuse récurrente (TEV). La prophylaxie prolongée des TEV récurrentes avec l'idraparinux s'est avérée plus efficace mais a induit des saignements sévères par rapport au placebo sur une période supplémentaire de 6 mois de prophylaxie des TEV récurrentes. La prophylaxie des événements emboliques par l'idraparinux sur une période de 18 mois chez les patients atteints de fibrillation auriculaire s'est avérée aussi efficace que la warfarine ajustée au rapport normalisé international, mais a induit des complications hémorragiques plus importantes. La demi-vie d'élimination de l'Idraparinux a augmenté jusqu'à 60 jours dans ces études, ce qui peut expliquer les complications hémorragiques. Le développement de l’idraparinux a donc été arrêté. L'idrabiotaparinux est éliminé après administration intraveineuse d'avidine. Actuellement, l'idrabiotaparinux à la dose de 3,5 mg sous-cutanée une fois par semaine fait l'objet d'essais cliniques pour la prévention des événements récurrents chez les patients atteints de TEV aiguë et de fibrillation auriculaire. L’avenir de l’idrabiotaparinux dépend de la démonstration de sa sécurité et de son efficacité. L'avidine doit également démontrer son efficacité et sa sécurité après des injections uniques et répétées.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22111528/

Ces traitements "RETARDS"  soulèvent cependant deux  questions : leur coût et l'antidote (quand elle sera nécessaire , notamment pour un anti coagulant ou un anti thrombotique si  nécessaire) .

La prochaine étape : LA POLYPILL RETARD ou la COMPLIANCE à 100% 

A Lire

https://destinationsante.com/les-medicaments-retard-quelle-avance-en-fait.html

https://www.cismef.org/page/preparations-a-action-retardee