« Nous avions émis l'hypothèse que la thalidomide devrait fonctionner chez ces patients, nos résultats n'ont donc pas été une surprise, mais c'était formidable d'avoir la confirmation clinique que nous avions raison. À notre avis, il s'agit d'une découverte révolutionnaire et fournit une base solide pour le développement de traitements moléculaires pour les MAV." Miikka Vikkulla

Objectifs d'apprentissage

• Comprendre le rôle d'une classification détaillée des malformations vasculaires dans la prise en charge des patients pour une stratégie thérapeutique optimale

• Souligner l’importance de considérer l’analyse génomique dans toute malformation vasculaire, car elle peut aider à proposer des thérapies ciblées
  
  
  
  
  Bref aperçu de la classification des malformations vasculaires. CLOVES, prolifération lipomateuse congénitale avec anomalies vasculaires, nævus épidermiques et scoliose ; CLVM, malformations capillo-lymphatiques-veineuses ; CVM, malformation capillo-veineuse ; KTS, syndrome de Klippel-Trenaunay ; LVM, malformations lymphatiques-veineuses.
  
  
  
  Voies de signalisation impliquées dans les malformations vasculaires. CLOVES , prolifération lipomateuse congénitale avec anomalies vasculaires, nævus épidermiques et scoliose ; KTS, syndrome de Klippel-Trenaunay ; VEGFR, récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire.
  
  

  CAS CLINIQUE

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  Une femme de 65 ans présente depuis sa naissance une lésion importante de la jambe gauche, provoquant des douleurs et un gonflement. Elle présente également des saignements vaginaux quotidiens dus à une atteinte périnéale ( Figure 3 ). Les taux de D-dimères sont très élevés, dépassant 5000 ng/mL, ce qui est fréquemment observé dans la MV en raison de cycles répétés de thrombose-thrombolyse. La chirurgie est jugée irréalisable en raison de l'étendue des lésions et les sclérothérapies répétées ne suffisent pas à contrôler les symptômes. Les symptômes s'aggravent au fil du temps avec des saignements quotidiens et des douleurs chroniques avec un score analogique visuel d'environ 6 sur 10 en continu et une exacerbation quotidienne allant jusqu'à 10 sur 10, nécessitant un traitement à base de morphine. Il n'y a pas d'antécédents familiaux d'anomalie vasculaire. Il n'y a pas d'hypertrophie.

  Figure 3.

  

  
  Cas clinique. (A) Lésions bleutées étendues du membre inférieur gauche ; (B) imagerie par résonance magnétique montrant une malformation veineuse étendue dans la plupart des muscles de la cuisse (flèches bleues) ; (C) imagerie par résonance magnétique montrant une atteinte de la région périnéale (flèches bleues) ; (D) évolution des symptômes (saignements et score visuel analogique de la douleur au sirolimus avec arrêt rapide du saignement après initiation du sirolimus et récidive des symptômes après arrêt du sirolimus. La réintroduction du sirolimus à dose plus faible a permis par la suite de contrôler les symptômes.
  
  
  

  Conclusion

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  Bien que le sirolimus ait été initié dans notre cas sans information génomique, comme les VM sont classiquement des PIKopathies, nous pensons que l'analyse moléculaire est importante pour déterminer les stratégies de traitement optimales. Ce cas souligne l'importance de la classification précise des malformations vasculaires pour assurer la meilleure approche thérapeutique multidisciplinaire. Les tests génomiques devraient être recommandés pour tous les patients atteints de malformations vasculaires, permettant ainsi le développement ultérieur de thérapies ciblées.
  
  Le groupe de travail génétique VASCERN-VASCA a organisé les gènes actuellement connus pour être associés aux anomalies vasculaires afin d'identifier les gènes qui devraient être inclus dans les panels génétiques diagnostiques. 
  
   En général, les tests somatiques doivent être effectués pour les malformations vasculaires isolées, tandis que les tests germinaux doivent être proposés aux patients présentant des lésions multifocales ou des antécédents familiaux de malformations vasculaires.
  
  Les généticiens doivent être des membres à part entière des équipes multidisciplinaires de gestion des anomalies vasculaires.

MALFORMATIONS VASCULAIRES : traitements  actuels



La vasculogenèse est régulée par d'importantes voies de signalisation. Les mutations de gain ou de perte de fonction dans les gènes de ces voies entraînent une activation excessive de ces cascades. L'identification de ces altérations permet de réorienter les médicaments anticancéreux dans les malformations vasculaires. AKT, protéine kinase B ; ALK, kinase de type récepteur de l'activine ; ANGPT, angiopoïétine ; AVM, malformation artérioveineuse ; BMP (R), protéine morphogénique osseuse (récepteur) ; BRBN, syndrome du nævus à bulles de caoutchouc bleu ; CLOVES, prolifération lipomateuse congénitale avec anomalies vasculaires, nævus épidermiques et scoliose ; CM, malformation capillaire ; CM-AVM, malformation capillaire–malformation artérioveineuse ; EC, cellule endothéliale ; ENG, endogline ; EphB4, éphrine B4 ; ERK, kinase régulée extracellulaire ; GSD, maladie de Gorham-Stout ; HHT, télangiectasie hémorragique héréditaire ; KLA, lymphangiomatose kaposiforme ; KLF, facteur de type Kruppel ; KTS, syndrome de Klippel-Trenaunay ; LM, malformation lymphatique ; mTOR, cible mammalienne de la rapamycine ; MVM, malformation veineuse multifocale ; PDGF-β, facteur de croissance dérivé des plaquettes-β ; PHTS, syndrome tumoral de l'hamartome PTEN ; PROS, spectre de prolifération lié à PIK3CA ; PTEN, homologue de la phosphatase et de la tensine ; RASA, activateur de la protéine RAS p21 ; SMAD, homologue des mères contre la décapentaplégie ; TIE2, tyrosine kinase avec domaines d'homologie d'immunoglobuline et d'EGF ; TGF (R), facteur de croissance tumorale (récepteur) ; TSC, complexe de sclérose tubéreuse ; VEGF, facteur de croissance endothélial vasculaire ; VEGFR, récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire ; VM, malformation veineuse ; VMCM, malformation veineuse cutanéomuqueuse.