"Tout est poison et rien n'est sans poison; la dose seule fait " Paracelse
Extended treatment of venous thromboembolism with reduced-dose versus full-dose direct oral anticoagulants in patients at high risk of recurrence: a non-inferiority, multicentre, randomised, open-label, blinded endpoint trial / Traitement prolongé de la thromboembolie veineuse par anticoagulants oraux directs à dose réduite versus à dose complète chez les patients à haut risque de récidive : essai de non-infériorité, multicentrique, randomisé, ouvert, en aveugle
Couturaud, Francis, BARNIER, Aude et al.The Lancet, Volume 405, Issue 10480, 725 - 735
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2824%2902842-3/fulltext
Article libre d'accès
RAPPEL
Méthodes
Interprétation
Copyright : Dr Jean Pierre Laroche / 2025
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2824%2902842-3/fulltext
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RAPPEL
Contexte
Chez les patients atteints de thromboembolie veineuse à haut risque de récidive et pour lesquels un traitement prolongé par anticoagulants oraux directs a été indiqué, la dose optimale est inconnue. Nous avons cherché à évaluer l'efficacité et la sécurité des anticoagulants oraux directs à dose réduite par rapport à celles à dose complète chez les patients pour lesquels une anticoagulation prolongée a été indiquée.
Méthodes
RENOVE était un essai de non-infériorité, initié par l'investigateur, multicentrique, randomisé, ouvert, en aveugle, mené dans 47 hôpitaux en France.
Les patients ambulatoires âgés de 18 ans ou plus atteints d'une thromboembolie veineuse symptomatique aiguë (embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde proximale) ayant reçu 6 à 24 mois ininterrompus d'anticoagulation à dose complète et pour lesquels une anticoagulation prolongée était indiquée étaient éligibles.
Les participants éligibles ont été classés selon qu'ils présentaient
une première thromboembolie veineuse non provoquée,
une thromboembolie veineuse récurrente,
la présence de facteurs de risque persistants ou d'autres situations cliniques considérées comme présentant un risque élevé de récidive.
Les participants ont été assignés de manière aléatoire (1:1) pour recevoir un traitement oral avec soit une dose réduite d'apixaban (2,5 mg deux fois par jour) ou de rivaroxaban (10 mg une fois par jour) ou une dose complète d'apixaban (5 mg deux fois par jour) ou de rivaroxaban (20 mg une fois par jour) en utilisant une procédure de randomisation centralisée avec un système de réponse Web interactif. La méthode de génération de séquences était un générateur de nombres aléatoires informatisé et était équilibrée par des blocs de différentes tailles. La randomisation était stratifiée par centre, type d'anticoagulant oral direct et médicament antiplaquettaire. Les médecins et les participants n'étaient pas informés de l'attribution du traitement ; la thromboembolie veineuse récurrente, les saignements cliniquement pertinents et les décès toutes causes confondues ont été jugés par un comité indépendant ignorant l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était la thromboembolie veineuse récurrente symptomatique, y compris l'embolie pulmonaire récurrente fatale ou non fatale ou la thrombose veineuse profonde proximale isolée (hypothèse de non-infériorité, puissance d'exclusion de 90 %, rapport de risque [HR] de 1,7). Le critère d'évaluation principal et les deux premiers critères d'évaluation secondaires ont été inclus dans une procédure de test hiérarchique. Cet essai est enregistré auprès de ClinicalTrials.gov , NCT03285438 .
Les patients ambulatoires âgés de 18 ans ou plus atteints d'une thromboembolie veineuse symptomatique aiguë (embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde proximale) ayant reçu 6 à 24 mois ininterrompus d'anticoagulation à dose complète et pour lesquels une anticoagulation prolongée était indiquée étaient éligibles.
Les participants éligibles ont été classés selon qu'ils présentaient
une première thromboembolie veineuse non provoquée,
une thromboembolie veineuse récurrente,
la présence de facteurs de risque persistants ou d'autres situations cliniques considérées comme présentant un risque élevé de récidive.
Les participants ont été assignés de manière aléatoire (1:1) pour recevoir un traitement oral avec soit une dose réduite d'apixaban (2,5 mg deux fois par jour) ou de rivaroxaban (10 mg une fois par jour) ou une dose complète d'apixaban (5 mg deux fois par jour) ou de rivaroxaban (20 mg une fois par jour) en utilisant une procédure de randomisation centralisée avec un système de réponse Web interactif. La méthode de génération de séquences était un générateur de nombres aléatoires informatisé et était équilibrée par des blocs de différentes tailles. La randomisation était stratifiée par centre, type d'anticoagulant oral direct et médicament antiplaquettaire. Les médecins et les participants n'étaient pas informés de l'attribution du traitement ; la thromboembolie veineuse récurrente, les saignements cliniquement pertinents et les décès toutes causes confondues ont été jugés par un comité indépendant ignorant l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était la thromboembolie veineuse récurrente symptomatique, y compris l'embolie pulmonaire récurrente fatale ou non fatale ou la thrombose veineuse profonde proximale isolée (hypothèse de non-infériorité, puissance d'exclusion de 90 %, rapport de risque [HR] de 1,7). Le critère d'évaluation principal et les deux premiers critères d'évaluation secondaires ont été inclus dans une procédure de test hiérarchique. Cet essai est enregistré auprès de ClinicalTrials.gov , NCT03285438 .
Résultats
Du 2 novembre 2017 au 6 juillet 2022, 2 768 patients ont été recrutés et répartis aléatoirement dans le groupe à dose réduite (n = 1 383) ou dans le groupe à dose complète (n = 1 385). 970 (35,0 %) participants étaient des femmes, 1 797 (65,0 %) étaient des hommes et un (< 0,1 %) avait un sexe non déclaré. Le suivi médian était de 37,1 mois (IQR 24,0–48,3). Français Une thromboembolie veineuse récurrente est survenue chez 19 des 1 383 patients du groupe à dose réduite (incidence cumulée sur 5 ans de 2,2 % [IC à 95 % de 1,1 à 3,3]) contre 15 des 1 385 patients du groupe à dose complète (incidence cumulée sur 5 ans de 1,8 % [0,8 à 2,7] ; HR ajusté de 1,32 [IC à 95 % de 0,67 à 2,60] ; différence absolue de 0,40 % [IC à 95 % de –1,05 à 1,85] ; p = 0,23 pour la non-infériorité). Français Des saignements majeurs ou cliniquement pertinents sont survenus chez 96 patients du groupe à dose réduite (incidence cumulée sur 5 ans de 9,9 % [IC à 95 % 7,7–12,1]) et 154 patients du groupe à dose complète (incidence cumulée sur 5 ans de 15,2 % [12,8–17,6] ; HR ajusté de 0,61 [IC à 95 % 0,48–0,79]). 1 136 (82,1 %) des 1 383 patients du groupe à dose réduite et 1 150 (83,0 %) des 1 385 patients du groupe à dose complète ont présenté un événement indésirable ; 374 (27,0 %) patients du groupe à dose réduite et 420 (30,3 %) patients du groupe à dose complète ont présenté un événement indésirable grave. 35 (incidence cumulée sur 5 ans 4,3 % [IC à 95 % 2,6–6,0]) patients du groupe à dose réduite et 54 (incidence cumulée sur 5 ans 6,1 % [4,3–8,0]) patients du groupe à dose complète sont décédés au cours de la période d'étude.
Interprétation
Chez les patients atteints de thromboembolie veineuse nécessitant une anticoagulation prolongée, la réduction de la dose d'anticoagulant oral direct ne répondait pas aux critères de non-infériorité. Cependant, les faibles taux de récidive dans les deux groupes et la réduction substantielle des saignements cliniquement pertinents avec la dose réduite pourraient étayer ce schéma thérapeutique comme option. Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour identifier les sous-groupes pour lesquels la dose d'anticoagulant ne doit pas être réduite.
En conclusion, bien que la réduction de la dose d'anticoagulant oral direct chez les patients atteints de thromboembolie veineuse nécessitant une anticoagulation prolongée ne réponde pas aux critères de non-infériorité de l'étude, les taux de thromboembolie veineuse récurrente étaient faibles dans les deux groupes. Dans le groupe à dose réduite, les saignements cliniquement pertinents et le critère composite de thromboembolie veineuse récurrente ou de saignement cliniquement pertinent étaient inférieurs à ceux du groupe à dose complète et ne semblaient pas compensés par un risque accru de décès ou d'événements thromboemboliques artériels. Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour identifier les sous-groupes pour lesquels la dose complète pourrait rester l'option préférée.
Commentaire
Bravo pour cette magnifique étude hors cancer, nous attendons la suite avec APICAT dans le cancer
Les leçons de RENOVE
* Ne pas débuter un traitement de la MTEV par un AOD LOW DOSE mais FULL DOSE au moins 6 mois (TV proximale et ou EP), survenant sans facteur déclenchant
* LOW DSOSE : oui après 6 mois au long cours de full dose mais attention 2 exceptions
- Les obèses, préférer full dose
- Les patients à sur risque re récidive, préférer full dose
* LOW DOSE en relais du full dose en cas de sur risque hémorragique
Au total ne pas banaliser les AOD LOW DOSE mais les utiliser à bon escient
Demain MORPHEUS nous montera la voie
Preuves avant cette étude
Nous avons recherché dans PubMed des essais randomisés et des méta-analyses d'essais randomisés, publiés en anglais, qui ont évalué l'efficacité et l'innocuité d'une dose réduite d'anticoagulants oraux directs par rapport à une dose complète chez des patients atteints de thromboembolie veineuse, publiés entre le début de l'étude et le 20 août 2022. Nous avons utilisé les termes (« thrombose veineuse » OU « embolie pulmonaire » OU « thromboembolie veineuse ») ET (« anticoagulant oral direct » OU « apixaban » OU « rivaroxaban » OU « dabigatran » OU « edoxaban »). Deux essais randomisés ont été identifiés comparant l'apixaban à dose réduite ou à dose complète avec un placebo (étude AMPLIFY-EXT) et le rivaroxaban à dose réduite ou à dose complète avec l'aspirine (étude EINSTEIN-CHOICE) pendant 1 an chez des patients atteints de thromboembolie veineuse initialement traités pendant 6 à 12 mois. Dans ces études, les anticoagulants directs à dose réduite prolongée semblent être aussi efficaces et plus sûrs que les anticoagulants à dose complète. Cependant, avec l'inclusion de groupes témoins sous placebo ou aspirine, les deux études ont inclus des patients pour lesquels la nécessité de poursuivre l'anticoagulation était incertaine. Par conséquent, nous ne disposons pas de preuves solides pour recommander une anticoagulation à dose réduite plutôt qu'une anticoagulation à dose complète chez les patients chez qui un traitement prolongé a été indiqué.
Valeur ajoutée de cette étude
À notre connaissance, l'étude RENOVE est le premier essai randomisé conçu et alimenté pour démontrer la non-infériorité des anticoagulants directs à dose réduite par rapport à ceux à dose complète en termes d'efficacité chez les patients pour lesquels une anticoagulation prolongée a été indiquée et, en utilisant des tests séquentiels hiérarchiques, la supériorité de la dose réduite en termes de sécurité et de bénéfice clinique net pendant un suivi médian de 36 mois. Bien que la réduction de la dose d'anticoagulant oral direct chez les patients atteints de thromboembolie veineuse nécessitant une anticoagulation prolongée ne réponde pas aux critères de non-infériorité de l'étude, les taux de thromboembolie veineuse récurrente étaient faibles dans les deux groupes. Dans le groupe à dose réduite, les saignements cliniquement pertinents et le composite de thromboembolie veineuse récurrente et de saignements cliniquement pertinents étaient inférieurs à ceux du groupe à dose complète et ne semblaient pas compensés par un risque accru de décès ou d'événements thromboemboliques artériels.
Conséquences de toutes les preuves disponibles
Bien que la non-infériorité n'ait pas pu être démontrée, cet essai montre de manière fiable de faibles taux de thromboembolie veineuse récurrente dans les deux groupes. Par conséquent, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier si la réduction substantielle des événements hémorragiques cliniquement pertinents obtenue avec la dose réduite pourrait soutenir ce schéma thérapeutique comme option chez les patients qui ont besoin d'une anticoagulation prolongée. Ces résultats pourraient être utiles pour affiner les futures directives et enrichir le processus de prise de décision partagée pour les patients atteints de thromboembolie veineuse qui ont besoin d'une anticoagulation prolongée. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier les sous-groupes pour lesquels l'utilisation d'un anticoagulant oral direct à dose complète pourrait rester l'option préférée.
Incidence cumulée des résultats au cours de la période de traitement dans la population en intention de traiter
Incidence cumulée des résultats au cours de la période de traitement dans la population en intention de traiter
En conclusion, bien que la réduction de la dose d'anticoagulant oral direct chez les patients atteints de thromboembolie veineuse nécessitant une anticoagulation prolongée ne réponde pas aux critères de non-infériorité de l'étude, les taux de thromboembolie veineuse récurrente étaient faibles dans les deux groupes. Dans le groupe à dose réduite, les saignements cliniquement pertinents et le critère composite de thromboembolie veineuse récurrente ou de saignement cliniquement pertinent étaient inférieurs à ceux du groupe à dose complète et ne semblaient pas compensés par un risque accru de décès ou d'événements thromboemboliques artériels. Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour identifier les sous-groupes pour lesquels la dose complète pourrait rester l'option préférée.
Commentaire
Bravo pour cette magnifique étude hors cancer, nous attendons la suite avec APICAT dans le cancer
Les leçons de RENOVE
* Ne pas débuter un traitement de la MTEV par un AOD LOW DOSE mais FULL DOSE au moins 6 mois (TV proximale et ou EP), survenant sans facteur déclenchant
* LOW DSOSE : oui après 6 mois au long cours de full dose mais attention 2 exceptions
- Les obèses, préférer full dose
- Les patients à sur risque re récidive, préférer full dose
* LOW DOSE en relais du full dose en cas de sur risque hémorragique
Au total ne pas banaliser les AOD LOW DOSE mais les utiliser à bon escient
Demain MORPHEUS nous montera la voie