“La rapidité est sublime, et la lenteur majestueuse.” Antoine de Rivarol
Jean Pierre LAROCHE
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“La rapidité est sublime, et la lenteur majestueuse.” Antoine de Rivarol
ARTICLE 1
Trzepizur W, Gervès-Pinquié C, Heudes B, Blanchard M, Meslier N, Jouvenot M, Kerbat S, Mao RL, Magois E, Racineux JL, Sabil A, Thereaux J, Couturaud F, Gagnadoux F; Pays de la Loire Cohort Study Group. Sleep Apnea and Incident Unprovoked Venous Thromboembolism: Data from the Pays de la Loire Sleep Cohort. Thromb Haemost. 2023 Apr;123(4):393-401. doi: 10.1055/a-2000-8288. Epub 2022 Dec 19. PMID: 36535657.
Apnée du sommeil et thromboembolie veineuse incidente non provoquée : données de la cohorte sommeil Pays de la Loire
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36535657/
Contexte
Des études antérieures ont rapporté des résultats incohérents concernant l'association entre l'apnée obstructive du sommeil (AOS) et la thromboembolie veineuse incidente (TEV). Plus précisément, l'association entre l'AOS et la TEV non provoquée a été à peine évaluée. Nous avons cherché à évaluer si l'indice d'apnée-hypopnée (IAH) et les marqueurs d'hypoxémie nocturne étaient associés à l'incidence de la TEV non provoquée chez les patients étudiés pour l'AOS.
Des études antérieures ont rapporté des résultats incohérents concernant l'association entre l'apnée obstructive du sommeil (AOS) et la thromboembolie veineuse incidente (TEV). Plus précisément, l'association entre l'AOS et la TEV non provoquée a été à peine évaluée. Nous avons cherché à évaluer si l'indice d'apnée-hypopnée (IAH) et les marqueurs d'hypoxémie nocturne étaient associés à l'incidence de la TEV non provoquée chez les patients étudiés pour l'AOS.
Matériel et méthodes
Les données de la cohorte du sommeil des Pays de la Loire ont été couplées aux données administratives de santé françaises pour identifier les incidents TEV non provoqués chez les patients suspects d'AOS et sans antécédent de TEV. Des modèles de risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour évaluer l'association de l'incidence de la TEV non provoquée avec l'IAH et les marqueurs d'hypoxémie nocturne, y compris le temps passé sous 90 % de la saturation (T90), l'indice de désaturation en oxygène et la charge hypoxique (HB), un marqueur plus spécifique de la maladie respiratoire. événements liés à l'hypoxie. L'impact de la pression positive continue (CPAP) a été évalué dans le sous-groupe de patients à qui le traitement a été proposé.
Les données de la cohorte du sommeil des Pays de la Loire ont été couplées aux données administratives de santé françaises pour identifier les incidents TEV non provoqués chez les patients suspects d'AOS et sans antécédent de TEV. Des modèles de risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour évaluer l'association de l'incidence de la TEV non provoquée avec l'IAH et les marqueurs d'hypoxémie nocturne, y compris le temps passé sous 90 % de la saturation (T90), l'indice de désaturation en oxygène et la charge hypoxique (HB), un marqueur plus spécifique de la maladie respiratoire. événements liés à l'hypoxie. L'impact de la pression positive continue (CPAP) a été évalué dans le sous-groupe de patients à qui le traitement a été proposé.
Résultats
Après un suivi médian [intervalle interquartile] de 6,3 [4,3-9,0] ans, 104 des 7 355 patients ont développé une TEV non provoquée, pour un taux d'incidence de 10,8 pour 1 000 patients-années. Dans une analyse univariée, T90 et HB ont prédit l'incident VTE. Dans le modèle entièrement ajusté, T90 était le seul prédicteur indépendant (risque relatif : 1,06 ; intervalle de confiance à 95 % : [1,01-1,02] ; p = 0,02). Le traitement CPAP n'a pas d'impact significatif sur l'incidence de la TEV.
Après un suivi médian [intervalle interquartile] de 6,3 [4,3-9,0] ans, 104 des 7 355 patients ont développé une TEV non provoquée, pour un taux d'incidence de 10,8 pour 1 000 patients-années. Dans une analyse univariée, T90 et HB ont prédit l'incident VTE. Dans le modèle entièrement ajusté, T90 était le seul prédicteur indépendant (risque relatif : 1,06 ; intervalle de confiance à 95 % : [1,01-1,02] ; p = 0,02). Le traitement CPAP n'a pas d'impact significatif sur l'incidence de la TEV.
Conclusion
Les patients présentant une hypoxie nocturne plus sévère sont plus susceptibles d'avoir un incident de MTEV non provoqué.
Un facteur de risque de MTEV supplémentaire
Les patients présentant une hypoxie nocturne plus sévère sont plus susceptibles d'avoir un incident de MTEV non provoqué.
Un facteur de risque de MTEV supplémentaire
ARTICLE 2
Foulon-Pinto G, Lafuente-Lafuente C, Jourdi G, Guen JL, Tall F, Puymirat E, Delrue M, Rivière L, Ketz F, Gouin-Thibault I, Mullier F, Gaussem P, Pautas E, Lecompte T, Curis E, Siguret V. Assessment of DOAC in GEriatrics (Adage Study): Rivaroxaban/Apixaban Concentrations and Thrombin Generation Profiles in NVAF Very Elderly Patients. Thromb Haemost. 2023 Apr;123(4):402-414. doi: 10.1055/a-1981-1763. Epub 2022 Nov 17. PMID: 36395818; PMCID: PMC10060059.
Évaluation des AOD en gériatrie (étude Adage) : concentrations de rivaroxaban/apixaban et profils de génération de thrombine chez les patients très âgés en FANV
Foulon-Pinto G, Lafuente-Lafuente C, Jourdi G, Guen JL, Tall F, Puymirat E, Delrue M, Rivière L, Ketz F, Gouin-Thibault I, Mullier F, Gaussem P, Pautas E, Lecompte T, Curis E, Siguret V. Assessment of DOAC in GEriatrics (Adage Study): Rivaroxaban/Apixaban Concentrations and Thrombin Generation Profiles in NVAF Very Elderly Patients. Thromb Haemost. 2023 Apr;123(4):402-414. doi: 10.1055/a-1981-1763. Epub 2022 Nov 17. PMID: 36395818; PMCID: PMC10060059.
Évaluation des AOD en gériatrie (étude Adage) : concentrations de rivaroxaban/apixaban et profils de génération de thrombine chez les patients très âgés en FANV
Article libre d'accés
Contexte
Bien qu'un nombre croissant de patients très âgés atteints de fibrillation auriculaire (FA), d'affections multiples et de polymédication reçoivent des anticoagulants oraux directs (AOD), peu d'études ont spécifiquement étudié à la fois la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'apixaban/rivaroxaban chez ces patients.
Bien qu'un nombre croissant de patients très âgés atteints de fibrillation auriculaire (FA), d'affections multiples et de polymédication reçoivent des anticoagulants oraux directs (AOD), peu d'études ont spécifiquement étudié à la fois la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'apixaban/rivaroxaban chez ces patients.
Objectifs
Étudier :
(1) les profils concentration-temps du DOAC ;
(2) génération de thrombine (TG);
(3) résultats cliniques 6 mois après l'inclusion chez des patients très âgés atteints de FA hospitalisés recevant du rivaroxaban ou de l'apixaban.
Étudier :
(1) les profils concentration-temps du DOAC ;
(2) génération de thrombine (TG);
(3) résultats cliniques 6 mois après l'inclusion chez des patients très âgés atteints de FA hospitalisés recevant du rivaroxaban ou de l'apixaban.
Méthodes
Adage - NCT02464488 était une étude multicentrique exploratoire prospective universitaire, recrutant des patients atteints de FA hospitalisés âgés de ≥ 80 ans, recevant des AOD pendant au moins 4 jours. Chaque patient a eu un à cinq échantillons de sang à différents moments sur 20 jours. Les concentrations de DOAC ont été déterminées à l'aide d'essais chromogéniques. La TG a été étudiée à l'aide de ST-Genesia (STG-ThromboScreen, STG-DrugScreen).
Adage - NCT02464488 était une étude multicentrique exploratoire prospective universitaire, recrutant des patients atteints de FA hospitalisés âgés de ≥ 80 ans, recevant des AOD pendant au moins 4 jours. Chaque patient a eu un à cinq échantillons de sang à différents moments sur 20 jours. Les concentrations de DOAC ont été déterminées à l'aide d'essais chromogéniques. La TG a été étudiée à l'aide de ST-Genesia (STG-ThromboScreen, STG-DrugScreen).
Résultats
Nous avons inclus 215 patients (femmes 71,1 %, âge moyen : 87 ± 4 ans), 104 rivaroxaban et 111 apixaban, et 79,5 % recevant un schéma à dose réduite. Nous avons observé d'importantes variabilités interindividuelles (coefficient de variation) quel que soit le régime, à C max [49–46 %] et C min [75–61 %] chez les patients rivaroxaban 15 mg et apixaban 2,5 mg, respectivement. Le schéma posologique était associé aux concentrations plasmatiques C max et C min dans l'apixaban ( p = 0,0058 et p = 0,0222, respectivement), mais pas dans les échantillons de rivaroxaban (analyse multivariée). De plus, une variabilité substantielle de la hauteur du pic de thrombine (STG-ThromboScreen) a été observée à une concentration plasmatique donnée pour les deux xabans, suggérant un impact de l'état de coagulation sous-jacent sur les TG chez les patients âgés hospitalisés. Après un suivi de 6 mois, les taux d'hémorragies majeures/d'événements thromboemboliques/de décès étaient de 6,7 %/1,0 %/17,3 % chez les patients sous rivaroxaban et de 5,4 %/3,6 %/18,9 % chez les patients sous apixaban, respectivement.
Hauteur du pic et potentiel de thrombine endogène en fonction des concentrations de DOAC chez les patients adage et dans des échantillons de plasma regroupés normaux additionnés de DOAC, en utilisant le réactif STG-Thrombo-Screen en l'absence de thrombomoduline, et le pourcentage d'inhibition en présence de thrombomoduline. Valeurs absolues des paramètres TG en l'absence de thrombomoduline (TM) (à gauche) et pourcentage d'inhibition en présence de TM (à droite). Les échantillons de patients recevant 10, 15 ou 20 mg de rivaroxaban od sont représentés par des cercles jaunes, rouges et gris, respectivement. Les échantillons de patients recevant 2,5 ou 5 mg d'apixaban bid sont représentés par des cercles bleus et gris, respectivement. Les échantillons de plasma normal regroupé additionnés de DOAC à différentes concentrations sont représentés par des losanges verts. 35 offre, deux fois par jour ; AOD, anticoagulant oral direct ; od, une fois par jour ; TG, génération de thrombine.
Nous avons inclus 215 patients (femmes 71,1 %, âge moyen : 87 ± 4 ans), 104 rivaroxaban et 111 apixaban, et 79,5 % recevant un schéma à dose réduite. Nous avons observé d'importantes variabilités interindividuelles (coefficient de variation) quel que soit le régime, à C max [49–46 %] et C min [75–61 %] chez les patients rivaroxaban 15 mg et apixaban 2,5 mg, respectivement. Le schéma posologique était associé aux concentrations plasmatiques C max et C min dans l'apixaban ( p = 0,0058 et p = 0,0222, respectivement), mais pas dans les échantillons de rivaroxaban (analyse multivariée). De plus, une variabilité substantielle de la hauteur du pic de thrombine (STG-ThromboScreen) a été observée à une concentration plasmatique donnée pour les deux xabans, suggérant un impact de l'état de coagulation sous-jacent sur les TG chez les patients âgés hospitalisés. Après un suivi de 6 mois, les taux d'hémorragies majeures/d'événements thromboemboliques/de décès étaient de 6,7 %/1,0 %/17,3 % chez les patients sous rivaroxaban et de 5,4 %/3,6 %/18,9 % chez les patients sous apixaban, respectivement.
Hauteur du pic et potentiel de thrombine endogène en fonction des concentrations de DOAC chez les patients adage et dans des échantillons de plasma regroupés normaux additionnés de DOAC, en utilisant le réactif STG-Thrombo-Screen en l'absence de thrombomoduline, et le pourcentage d'inhibition en présence de thrombomoduline. Valeurs absolues des paramètres TG en l'absence de thrombomoduline (TM) (à gauche) et pourcentage d'inhibition en présence de TM (à droite). Les échantillons de patients recevant 10, 15 ou 20 mg de rivaroxaban od sont représentés par des cercles jaunes, rouges et gris, respectivement. Les échantillons de patients recevant 2,5 ou 5 mg d'apixaban bid sont représentés par des cercles bleus et gris, respectivement. Les échantillons de plasma normal regroupé additionnés de DOAC à différentes concentrations sont représentés par des losanges verts. 35 offre, deux fois par jour ; AOD, anticoagulant oral direct ; od, une fois par jour ; TG, génération de thrombine.
Conclusion
Notre étude apporte des données originales chez des patients très âgés recevant des AOD en situation réelle, montrant une grande variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques et des paramètres de TG. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre l'impact clinique potentiel de ces résultats.
Actvité des AOD , quand , comment ?
ARTICLE 3
Une réponse au problème du dosage des AOD notamment chez les personnes âgées
JMV, Congrès CFPV 2023, CL12, pS34
Validation d'un nomogramme d'équivalence entre activité anti-Xa HBPM (UI/mL) et concentrations d'apixaban ou de rivaroxaban (ng/mL) : un outil simple et fiable en cas d'hémorragie ou de chirurgie urgente en l' absence de mesure spécifique de l'AOD
Maxime Delrue, Alain Stépanian, Charlyne Brakta, Marie Neuwirth, , Peggy Reiner, Mikaëm Mazighi,Emmanuel Curis, Virginie Siguret
Notre étude apporte des données originales chez des patients très âgés recevant des AOD en situation réelle, montrant une grande variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques et des paramètres de TG. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre l'impact clinique potentiel de ces résultats.
Actvité des AOD , quand , comment ?
ARTICLE 3
Une réponse au problème du dosage des AOD notamment chez les personnes âgées
JMV, Congrès CFPV 2023, CL12, pS34
Validation d'un nomogramme d'équivalence entre activité anti-Xa HBPM (UI/mL) et concentrations d'apixaban ou de rivaroxaban (ng/mL) : un outil simple et fiable en cas d'hémorragie ou de chirurgie urgente en l' absence de mesure spécifique de l'AOD
Maxime Delrue, Alain Stépanian, Charlyne Brakta, Marie Neuwirth, , Peggy Reiner, Mikaëm Mazighi,Emmanuel Curis, Virginie Siguret
CHU Lariboisière, APHP Nord, Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.
Présentation & objectifs
Chez les patients traités par anticoagulant anti-Xa oral (AOD) présentant une hémorragie majeure, la réversion est proposée en cas de concentration d'AOD > 50 ng/mL, indiqué à l'aide d'un réactif calibré pour la mesure d 'activité anti-Xa des AOD (GIHP 2015) [1]. En 2018, la FDA a approuvé l'utilisation de l'andexanet (agent de réversion des inhibiteurs anti-Xa) en se basant sur les résultats de l'étude ANNEXEA-4 pour laquelle les critères d'inclusion étaient une hémorragie majeure au cours du traitement par anti-Xa associé à une concentration d'AOD > 75 ng/mL [2], [3]. Alors que la mesure de l'activité anti-Xa HBPM (UI/mL) est facilement disponible en quelques minutes 24/24 h 7/7j, les mesures spécifiques d'activité anti-Xa d'apixaban ou de rivaroxaban exprimées en ng/mL ne sont réalisées en urgence que dans une minorité de laboratoires. Nous avons donc développé et validé un algorithme de prédiction des concentrations d'apixaban et de rivaroxaban jusqu'à 100 ng/mL à partir des résultats d'anti-Xa HBPM (UI/mL).
ARTICLE 4
Présentation & objectifs
Chez les patients traités par anticoagulant anti-Xa oral (AOD) présentant une hémorragie majeure, la réversion est proposée en cas de concentration d'AOD > 50 ng/mL, indiqué à l'aide d'un réactif calibré pour la mesure d 'activité anti-Xa des AOD (GIHP 2015) [1]. En 2018, la FDA a approuvé l'utilisation de l'andexanet (agent de réversion des inhibiteurs anti-Xa) en se basant sur les résultats de l'étude ANNEXEA-4 pour laquelle les critères d'inclusion étaient une hémorragie majeure au cours du traitement par anti-Xa associé à une concentration d'AOD > 75 ng/mL [2], [3]. Alors que la mesure de l'activité anti-Xa HBPM (UI/mL) est facilement disponible en quelques minutes 24/24 h 7/7j, les mesures spécifiques d'activité anti-Xa d'apixaban ou de rivaroxaban exprimées en ng/mL ne sont réalisées en urgence que dans une minorité de laboratoires. Nous avons donc développé et validé un algorithme de prédiction des concentrations d'apixaban et de rivaroxaban jusqu'à 100 ng/mL à partir des résultats d'anti-Xa HBPM (UI/mL).
Méthodologie
Il s'agit d'une étude prospective incluant des patients traités par apixaban ( n = 325) ou rivaroxaban ( n = 276). Sur le même échantillon plasmatique, les concentrations spécifiques d'AOD et l'activité anti-Xa HBPM ont été mesurées systématiquement à l'aide du réactif STA®-Liquid-Anti-Xa-Stago® et d'une calibration spécifique AOD ou HBPM . Le nomogramme a été intégré à partir d'une cohorte de dérivation selon un modèle de régression linéaire logarithmique. Les performances du modèle pour différents seuils (sensibilité, spécificité…) ont été vérifiées au sein d'une cohorte de validation.
Il s'agit d'une étude prospective incluant des patients traités par apixaban ( n = 325) ou rivaroxaban ( n = 276). Sur le même échantillon plasmatique, les concentrations spécifiques d'AOD et l'activité anti-Xa HBPM ont été mesurées systématiquement à l'aide du réactif STA®-Liquid-Anti-Xa-Stago® et d'une calibration spécifique AOD ou HBPM . Le nomogramme a été intégré à partir d'une cohorte de dérivation selon un modèle de régression linéaire logarithmique. Les performances du modèle pour différents seuils (sensibilité, spécificité…) ont été vérifiées au sein d'une cohorte de validation.
Résultats
La modélisation à partir de la cohorte de dérivation prédit que les seuils de concentrations < 30, < 50, < 75, < 100 ng/mL correspondant aux valeurs d'activité anti-Xa < 0,10, < 0,64, < 1,07, < 1,37 UI/mL pour l'apixaban et < 0,10, < 0,71, < 1,21, < 1,55 UI/mL pour le rivaroxaban. Cette modélisation prédit avec précision les concentrations plasmatiques de -xaban au sein de la cohorte de validation avec d'excellentes performances.
La modélisation à partir de la cohorte de dérivation prédit que les seuils de concentrations < 30, < 50, < 75, < 100 ng/mL correspondant aux valeurs d'activité anti-Xa < 0,10, < 0,64, < 1,07, < 1,37 UI/mL pour l'apixaban et < 0,10, < 0,71, < 1,21, < 1,55 UI/mL pour le rivaroxaban. Cette modélisation prédit avec précision les concentrations plasmatiques de -xaban au sein de la cohorte de validation avec d'excellentes performances.
Discussion-conclusion
Notre nomogramme d'équivalence est un outil simple (sans équation, ni calcul complexe) permettant de convertir directement, à partir d'un tableau, une activité anti-Xa (UI/mL) en concentration d'AOD (ng/mL). Il est donc particulièrement utile en cas de situation critique (indication de réversion devant une hémorragie, intervention chirurgicale urgente) lorsque la mesure spécifique de l'AOD n'est pas rapidement disponible.
Une solution astucieuse ....à tester......après le le nomogramme COUMADINE (V Siguret) le nomogramme Anti-Xa.......BRAVO
Notre nomogramme d'équivalence est un outil simple (sans équation, ni calcul complexe) permettant de convertir directement, à partir d'un tableau, une activité anti-Xa (UI/mL) en concentration d'AOD (ng/mL). Il est donc particulièrement utile en cas de situation critique (indication de réversion devant une hémorragie, intervention chirurgicale urgente) lorsque la mesure spécifique de l'AOD n'est pas rapidement disponible.
Une solution astucieuse ....à tester......après le le nomogramme COUMADINE (V Siguret) le nomogramme Anti-Xa.......BRAVO
ARTICLE 4
Eikelboom JW, Weitz JI. Direct Oral Anticoagulants in the Very Elderly. Thromb Haemost. 2023 Apr;123(4):377-379. doi: 10.1055/a-2021-8910. Epub 2023 Jan 29. PMID: 36709763; PMCID: PMC10060050.
Anticoagulants oraux directs chez les personnes très âgées
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10060050/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10060050/
Article Libre d'accés
Déterminants indépendants des taux d'apixaban et de rivaroxaban et de l'inhibition de la génération de thrombine chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.Extrait
Les résultats de l'étude de Foulon-Pinto et ses collègues* doivent être interprétés avec prudence car il n'y a aucune preuve que les variables pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques rapportées prédisent les résultats cliniques.
*Foulon-Pinto G, Lafuente C, Jourdi G. Assessment of DOAC in GEriatrics (ADAGE study): rivaroxaban/apixaban concentrations and thrombin generation profiles in NVAF very elderly patients. Thromb Haemost. 2023;123(04):402–414. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10060059/
Néanmoins, les résultats fournissent des enseignements précieux pour la prise en charge des patients très âgés atteints de FA.
Tout d'abord, bien que les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques n'éclairent pas la pertinence de traiter les personnes très âgées avec des doses réduites d'AOD de manière non indiquée sur l' AMM , la grande variabilité des niveaux de médicament suggère qu'il y a place à l'amélioration du dosage des AOD dans cette population.
Des études antérieures ont montré que les niveaux extrêmes de médicaments prédisent les résultats cliniques, et il est possible qu'une stratégie de dosage adaptée qui intègre des informations sur le génotype et l'utilisation concomitante d'un ou plusieurs médicaments en interaction puisse réduire la variabilité des niveaux de médicaments, améliorant ainsi les résultats cliniques.
Commentaire
AOD et dosage de leur activité , la "hache de guerre" n'est pas encore enterrée !