Scénario clinique : Patients adultes sous traitement par inhibiteur du FXa, qui présentent des saignements sévères dans des contextes chirurgicaux ou non chirurgicaux urgents.

L'andexanet alfa ou le PCC, l'aPCC ou le rFVIIa doivent-ils être utilisés pour gérer les saignements associés aux inhibiteurs du FXa dans des contextes chirurgicaux ou non chirurgicaux urgents ?

R7.1 : Nous recommandons que le PCC ou l'andexanet alfa soient envisagés chez les patients sous traitement par un inhibiteur du FXa présentant des saignements sévères. Cependant, la supériorité d’un agent sur un autre n’a pas été démontrée. ( 1C )

R7.2 : En l'absence de disponibilité de l'andexanet alfa et du PCC, l'aPCC peut être envisagé chez les patients sous traitement par inhibiteur du FXa présentant une hémorragie sévère. ( 2C )

R7.3 : En raison du manque de données cliniques, nous ne sommes pas en mesure de fournir de recommandation concernant l'utilisation du rFVIIa chez les patients sous traitement par inhibiteur du FXa et présentant des saignements sévères. (3)

Justification : Le traitement par PCC est soutenu par un certain nombre d'études de cohortes, in vitro et animales. Deux études de cohorte prospectives ont étudié l'effet du PCC pour la prise en charge des hémorragies majeures associées au FXa. Selon les critères d'hémostase de l'ISTH, l'inversion a été efficace dans les deux études dans environ 68 %, tandis qu'un événement thromboembolique majeur s'est produit dans 8 et 3 %, respectivement.  Une étude plus vaste, mais rétrospective, a inclus 663 patients atteints d'HIC et traités par apixaban ou rivaroxaban. Évaluée selon les critères de Sarode modifiés, une hémostase excellente/bonne a été rapportée dans 82 % des cas, avec des événements thrombotiques dans 4 %. Ces données suggèrent que la CCP pourrait être une option thérapeutique efficace avec un faible taux de complications thromboemboliques. Cependant, le mécanisme d'action chez les patients prenant un inhibiteur du FXa est en partie inconnu et le médicament n'est pas autorisé pour cette indication et doit donc être considéré comme une utilisation non conforme.

Malgré l'efficacité biochimique élevée de l'administration d'andexanet alfa chez les patients traités par apixaban/rivaroxaban, les données disponibles sur les résultats cliniques sont contradictoires et rares. Parmi 21 patients présentant une hémorragie extra crânienne associée à un inhibiteur de Xa, l'inversion du traitement par l'andexanet alfa a été évaluée selon des critères prédéfinis et associée à une efficacité excellente ou modérée chez 47,6 % et à une efficacité médiocre chez 52,4 % des patients. Des complications ischémiques ou une mortalité sont survenues respectivement chez 19 et 38 % des patients. Des conclusions opposées ont été tirées d’une sous-étude de l’essai ANNEXA-4, incluant 171 patients atteints d’HIC spontanée ou traumatique. Une hémostase excellente/bonne a été rapportée chez 80 % des patients, sur la base de critères prédéfinis d’expansion de l’hématome. ⁹⁴ De même, Giovino et al. ont rapporté un excellent/bon effet hémostatique chez 83 % des patients présentant une hémorragie intracrânienne traités par andexanet alfa, alors que 10 % des patients sont décédés et 5 % ont eu des complications thrombotiques. 

Dans trois études rétrospectives, incluant un total de 273 patients, présentant à la fois des saignements liés au FXa et aux inhibiteurs de la thrombine, le traitement par aPCC n'a pas été associé à une expansion des saignements ni à aucune complication, et à un degré élevé d'hémostase. Cependant, plusieurs séries de cas ont démontré des taux élevés d'événements thrombotiques, soit 10 %.  Une étude de sécurité réalisée par Whitaker et al. ont étudié les événements thromboemboliques après l'administration d'aPCC (20 à 50 U kg ⁻¹ ) comme traitement des saignements associés à l'apixaban et au rivaroxaban chez 288 patients. La majorité des patients présentaient une HIC (71 %) ou une hémorragie gastro-intestinale (11 %). Le taux de complications hémorragiques, définies comme une hémorragie continue, une hémorragie du site opératoire ou une expansion de l'hématome au scanner, était de 7 %. Le critère de jugement principal, des événements thrombotiques, est survenu dans 6 % des cas, ce qui était légèrement plus élevé que pour l'administration de PCC. ⁹⁸ Une autre étude a montré qu'un traitement hémostatique non spécifique par aPCC versus PCC pour prévenir l'expansion de l'hématome chez les patients sous rivaroxaban ou sous ICH associée à l'apixaban avait une efficacité hémostatique similaire, excellente (87 %) ou bonne (89 %), respectivement. Aucune différence en termes d’événements thromboemboliques, de mortalité ou de besoins transfusionnels dans les 30 jours n’a été observée. 

Aucune étude clinique évaluant l’efficacité et l’innocuité du FVII activé recombinant (rFVIIa) en tant qu’agent hémostatique non spécifique pour inverser les saignements associés aux inhibiteurs du FXa n’a été publiée.

L'utilisation du rFVIIa a été étudiée pour inverser les effets anticoagulants des inhibiteurs du FXa, à la fois dans des études sur des animaux et sur des volontaires sains. Ces études ont montré une correction des paramètres de coagulation suite à l’administration de rFVIIa dans le cadre d’une inhibition du FXa. Cependant, l'impact sur les paramètres de coagulation, notamment la production de thrombine, les tests de coagulation basés sur le plasma et les mesures hémostatiques viscoélastiques, était variable et incohérent dans l'ensemble des études disponibles.  Ainsi, si le rFVIIa est utilisé pour inverser les inhibiteurs du FXa, l’amélioration des paramètres de coagulation ne reflète pas nécessairement la capacité in vivo à normaliser la coagulopathie associée aux inhibiteurs du FXa.

À l’heure actuelle, les résultats de l’étude ANNEXA-I comparant le PCC, l’aPCC ou le rFVIIa à l’andexanet alfa ne sont pas publiés.

Une revue systématique a étudié l'utilisation du PCC par rapport à l'andexanet alfa pour inverser les saignements liés aux inhibiteurs du FXa dans 21 études portant sur 1 716 patients. L'efficacité hémostatique, évaluée selon des critères prédéfinis, était de 88 % pour le PCC et de 82 % pour l'andexanet alfa.  

Les taux d'événements thromboemboliques et de mortalité pour l'andexanet alfa étaient de 10,7 et 23 %, et pour le PCC de 3,1 et 16 %, respectivement. Cependant, une étude rétrospective multicentrique a évalué 3 030 patients hospitalisés pour des saignements liés aux inhibiteurs du FXa et a rapporté des taux de mortalité plus faibles chez ceux traités par andexanet alfa (4 %) par rapport aux patients ayant reçu du PCC (10 %). Chez 396 patients traités par andexanet alfa, le taux de mortalité variait entre 14 et 24 %,  et entre 15 et 30 % dans les deux cohortes des études UPRATE  évaluant l'utilisation de la CCP chez les patients présentant des saignements associés à l'apixaban ou au rivaroxaban. 

Dans les deux groupes de traitement, la majorité des saignements étaient intracrâniens.

Chez les patients atteints d'HIC, une revue systématique incluant 1 832 patients a rapporté une efficacité similaire entre l'andexanet alfa et le PCC allant de 75 à 82 %. Des événements thromboemboliques sont survenus chez 14 % (andexanet alfa), 8 % (PCC) et 5 % (idarucizumab). Une étude comparative indirecte plus récente des hémorragies ICH associées à l'apixaban et au rivaroxaban, et à l'andexanet alfa par rapport à la PCC, a été associée à une meilleure efficacité hémostatique (85,8 contre 68,1 %) et à une survie améliorée (7,9 contre 19,6 %), mais à davantage de complications thromboemboliques (2 contre 0). 

En conclusion, aucune étude clinique comparative n'a examiné l'efficacité et l'innocuité de l'andexanet alfa par rapport à un traitement hémostatique non spécifique utilisant le PCC, l'aPCC ou le rFVIIa chez les patients sous inhibiteurs du FXa présentant des complications hémorragiques.

Les preuves les plus solides en faveur de l’utilisation de l’inversion hémostatique non spécifique reposent sur des données observationnelles prospectives et non contrôlées portant sur le CCP. Les résultats de plusieurs méta-analyses montrent une efficacité et des taux de mortalité similaires du PCC et de l'andexanet alfa, tandis que les événements thromboemboliques semblaient numériquement plus élevés dans les études sur l'andexanet-alfa. 

Ces preuves suggèrent que l'andexanet alfa ou le PCC peuvent être administrés comme traitement de première intention en cas d'hémorragie sévère associée à l'utilisation d'inhibiteurs du FXa. En l’absence de disponibilité de l’andexanet alfa ou du PCC, un aPCC peut être envisagé, alors qu’aucune recommandation ferme ne peut être formulée sur le rFVIIa en raison du manque de preuves cliniques (comparer les diagrammes de saignement mettant en jeu le pronostic vital et ceux ne mettant pas le pronostic vital en danger).