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Lipoprotéine (a) et maladies cardiovasculaires : points clés

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d'après Lipoprotein(a) and cardiovascular disease Nordestgaard, Børge G et al. The Lancet, septembre 2024

Voici les points clés à retenir d’une étude sur la lipoprotéine (a) [Lp (a)] et les maladies cardiovasculaires (MCV) :

1. Cette revue approfondie de Lp(a) couvre la physiologie et la physiopathologie, les preuves génétiques de causalité, l'épidémiologie, l'utilisation et les stratégies de traitement en milieu clinique et les thérapies futures.
   
   
2. La Lp(a) est une particule de type lipoprotéine de basse densité (LDL) présente dans le plasma et contenant du cholestérol, des triglycérides, des phospholipides et de l'apolipoprotéine B (apoB), comme les LDL et les lipoprotéines résiduelles. Elle contient l'apolipoprotéine (a) unique [apo(a)] de longueur variable en fonction du nombre de kringles, qui sont des modules protéiques répétés liés de manière covalente au composant apoB de la particule de type LDL.
   
   
3. Les déterminants des taux de Lp(a) formés dans le plasma sont nouveaux. Le taux de Lp(a) est élevé lorsque le nombre de sous-type 2 de kringle IV est faible et vice-versa. En cas de nombre élevé de sous-type 2 de kringle IV, de nombreuses molécules d'apo(a) formées dans le foie sont dégradées dans les cellules hépatiques, tandis qu'en cas de faible nombre de sous-type 2 de kringle IV, les molécules sont librement sécrétées pour se fixer aux particules LDL circulantes à l'extérieur des cellules hépatiques pour former Lp(a).
   
   
4. Des concentrations élevées (taux plasmatiques) de Lp(a) constituent un facteur de risque causal de maladie cardiovasculaire chez 20 % de la population mondiale. Des taux élevés de Lp(a) et de cholestérol LDL (LDL-C) entraînent une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (MCVAS), et un taux élevé de Lp(a) peut également entraîner une sténose de la valve aortique (AV). Les concentrations sont 17 % plus élevées chez les femmes que chez les hommes après 50 ans, ce qui coïncide généralement avec l'âge de la ménopause et explique pourquoi les femmes qui ont eu une Lp(a) avant la ménopause doivent la répéter après la ménopause ou 5 ans après 50 ans.
   
   
5. Les taux de Lp(a) sont élevés à la naissance, atteignent leur maximum vers l'âge de 5 ans et ne changent pas beaucoup au cours de la vie. Des taux de Lp(a) > 30 mg/dL ont été associés à un risque élevé d'accident vasculaire cérébral ischémique initial et récurrent chez les enfants et les adolescents, ce qui suggère qu'un dépistage de la Lp(a) serait judicieux, en particulier en cas de taux de LDL-C élevé et chez les personnes suspectées d'hypercholestérolémie familiale.
   
   
6. Lp(a) peut être un réactif de phase aiguë avec des niveaux chutant immédiatement après un infarctus du myocarde (IDM) associé au rôle de la cicatrisation des tissus, suivi d'une augmentation pouvant être multipliée par trois dans les semaines suivantes. Pour cette raison, les niveaux de lipides, y compris Lp(a), doivent être mesurés immédiatement à l'admission des personnes atteintes d'un syndrome coronarien aigu ou d'un accident vasculaire cérébral et répétés 1 à 3 semaines après les événements.
   
   
7. Théoriquement, les nmol/L sont préférables pour rapporter les concentrations de Lp(a), tandis que les mg/dL fonctionnent tout aussi bien à des fins cliniques. Les auteurs ont utilisé la mesure Denka des concentrations chez environ 14 000 personnes avec les deux unités et ont observé une relation étroite entre elles (coefficient de détermination R² ⁼ 0,996) : Lp(a) en nmol/L = 2,18 × Lp(a) en mg/dL – 3,83. Les points de coupure du risque CV sont supérieurs à 50 mg/dL et 105 nmol/L. Un risque très élevé de MCV est souvent envisagé à des concentrations de Lp(a) supérieures à 90 mg/dL (190 nmol/L), et des concentrations de 130 à 391 mg/dL (280 à 849 nmol/L) correspondent au risque CV observé chez les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale. Les exemples typiques de valeurs médianes de Lp(a) plasmatique mesurées en mg/dL ou en nmol/L varient considérablement selon les ethnies. Exemples en mg/dL : Asiatiques de l'Est 10, Européens 12, Latino-Américains 15, Asiatiques du Sud 18 et Africains 27 mg/dL.
   
   
8. Les événements cardiovasculaires attribuables à la Lp(a) surviennent principalement après l'âge de 50 ans. Dans les études de Copenhague, le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires concerne principalement les individus se situant dans les 5 % des concentrations les plus élevées de Lp(a), soit > 90 mg/dL (> 190 nmol/L). Le pourcentage de la population à risque d'événements cardiovasculaires est le plus élevé pour l'IDM, la sténose AV, la maladie artérielle périphérique et l'insuffisance cardiaque (33-25 %) et le décès cardiovasculaire 10 %. Pour le pourcentage de la population à risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires pour une Lp(a) plasmatique élevée ou faible, le risque est de 1,2 à 3,0 fois plus élevé dans les 5 % les plus élevés. Exemples : IDM x3, sténose AV x3, maladie vasculaire périphérique x2, insuffisance cardiaque x1,7, décès cardiovasculaire x1,5 et décès toutes causes confondues x1,2. Le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires augmente avec des concentrations élevées de Lp(a) dans toutes les ethnies et chez les hommes et les femmes.
   
   
9. Sur la base de ces données, une recommandation consensuelle européenne de 2010 suggérait que les personnes à risque CV élevé devraient faire mesurer leur taux plasmatique de Lp(a) afin d’évaluer le risque supplémentaire par rapport aux risques conférés par d’autres facteurs de risque CV. Ce conseil se retrouve désormais dans les directives sur les lipides et les déclarations de consensus à l’échelle mondiale. Les directives européennes suggéraient que tout le monde ait un taux de Lp(a) en 2019, ce qui a ensuite été approuvé par les directives en Inde, au Canada, en Chine et aux États-Unis. Un dépistage en cascade dans les familles devrait également être proposé aux parents biologiques, aux frères et sœurs et aux enfants de personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale, ou aux personnes ayant des antécédents familiaux ou personnels d’ASCVD prématurée.
   
   
10. D'un point de vue évolutif, la Lp(a) crée un avantage de survie chez les mammifères. Il existe une homologie entre l'apo(a) et le plasminogène indiquant un rôle dans la fibrinolyse. L'inhibition de la fibrinolyse conduit à une meilleure cicatrisation des plaies, par exemple pendant l'accouchement et les traumatismes où la Lp(a) se fixe aux sites de lésion artérielle et d'accumulation de fibrine et pourrait fournir du cholestérol pour la réparation des tissus et la cicatrisation des plaies. En revanche, les particules de Lp(a) peuvent fournir du cholestérol pour aider à former et à agrandir les plaques artérielles, et via des structures de kringle se fixent à la fibrine dans le thrombus et inhibent la fibrinolyse induite par la plasmine, ce qui conduit à la croissance du thrombus et à l'augmentation des maladies cardiovasculaires et des événements cardiovasculaires.
    
    
11. Les concentrations de Lp(a) sont déterminées génétiquement à plus de 90 %, ce qui suggère que la variation au sein du gène LPA codant pour le nombre de répétitions du sous-type 2 du gène Kringle IV est probablement la variante génétique qui explique la plus grande variation d'un facteur pathogène potentiel dans l'ensemble du génome. De plus, de nombreux polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans et autour du locus LPA peuvent expliquer une grande variation des concentrations plasmatiques de Lp(a), y compris chez les personnes ayant le même nombre de répétitions du sous-type 2 du gène Kringle IV ayant des taux plasmatiques de Lp(a) plus faibles.
    
    
12. Les concentrations élevées de Lp(a) sont plus fréquentes chez les personnes atteintes à la fois d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) et d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH) que chez les personnes qui n'en sont pas atteintes. La quantité de LDL-C attribuable aux taux plasmatiques de Lp(a) n'est pas connue à moins d'être mesurée directement en tant que Lp(a)-C, mais lorsque le Lp(a) est très élevé, par exemple > 100 mg/dL, la contribution du cholestérol peut augmenter le LDL-C aux niveaux trouvés dans l'HeFH et créer une HeFH faussement positive selon les critères de Simon Broome et de la Dutch Lipid Clinic ; confusion qui ne se produirait pas avec les mutations ponctuelles des variantes génétiques dans LDLR, APOB et PSCK9.
    
    
13. En attendant que des médicaments efficaces, sûrs et approuvés pour réduire le taux de Lp(a) soient disponibles, les personnes présentant un taux élevé de Lp(a) doivent être considérées pour une réduction agressive des autres facteurs de risque cardiovasculaire connus. Les interventions chez les personnes présentant un taux élevé de Lp(a) pour réduire le risque cardiovasculaire comprennent des directives standard pour un mode de vie sain : traitement de référence de la tension artérielle, du diabète, de la triglycéridémie et de la réduction du cholestérol résiduel, et réduction du LDL-C à 55 mg/dL. Les agents qui n'affectent pas les taux de Lp(a) mais qui peuvent être utilisés en association pour réduire le LDL-C comprennent des doses élevées de statines à haute intensité, l'ézétimibe et l'acide bempédoïque. Pour la prévention secondaire, les inhibiteurs de PCSK9 réduisent le Lp(a) de 25 % et l'aphérèse LDL qui réduit le Lp(a) de 35 % est approuvée et utilisée en Allemagne et aux États-Unis. La niacine réduit le taux de Lp(a) d'environ 25 %, mais comme l'association avec les statines n'a pas réduit les événements cardiovasculaires dans un essai clinique de grande envergure, elle n'est pas utilisée dans la plupart des pays. Aucune preuve ni aucune ligne directrice ne recommande l'utilisation de l'aspirine pour la prévention de la MCVAS dans le cadre de la prévention primaire chez les personnes présentant un taux élevé de Lp(a). Cependant, l'aspirine doit être utilisée chez les personnes atteintes de MCVAS.
    
    
14. Cinq nouveaux traitements sont à différents stades d'essais cliniques. La réduction du taux de Lp(a) varie de 65 % à 98 % et sont administrés mensuellement, tous les 2 à 4 mois ou par voie orale dans le cadre d'essais. Trois sont en phase 3 d'essais cliniques pour la prévention secondaire avec des critères d'évaluation des maladies cardiovasculaires.
    
    D'autres médicaments sont étudiés pour leurs effets sur la réduction des concentrations élevées de Lp(a) : les inhibiteurs oraux de PCSK9, les inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol et l'édition génétique, qui sont étudiés pour évaluer l'effet sur les niveaux et la toxicité/les effets secondaires, mais pas encore les critères d'évaluation cliniques.
    
    Les personnes ayant les niveaux les plus bas de Lp(a) ont un risque accru d'environ 38 % de diabète, un phénomène qui n'est pas clairement compris. C'est l'une des préoccupations concernant les nouveaux traitements étudiés chez les personnes ayant un taux élevé de Lp(a) et une ASCVD à haut risque.
    
    Copyright : DR JP Laroche 2024
    
    POSTER SFMV 2024 DIJON
    
    
    
    Commentaire
    
    Le dosage de la Lp(a) toujours non remboursé est un paramètre fondamental aujourd'hui en pathologie vasculaire. C'est une aide à la stratification du RCV surtout intermédiaire. La réduction de la Lp(a) est possible avec une statine, voire un anti PCSK9, mais de nouvelles thérapeutique spécifiaues vont arriver notamment le PELARCASEN , médicament anti sens conjugué à un Ligand 'LICA) expérimental, poure éduire la Lp(a) , phase 3 teminée
    
    Pour en savoir plus ......
    
    Lp(a) 
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    La Lp(a) écrit son histoire
    https://medvasc.info/archives-blog/lp-a-en-savoir-plus
    
    Lp(a) en résumé
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    Lp(a) en 30 questions -réponses
    https://medvasc.info/archives-blog/lp-a-en-30-questions-r%C3%A9ponses
    
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    Lp(a) : inflammation
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    Lp(a) : 8 messages importants
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