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Réduire la Lp(a)

 
“On donne généralement le nom de découverte à la connaissance d'un fait nouveau ; mais je pense que c'est l'idée qui se rattache au fait découvert qui constitue en réalité la découverte.” Claude Bernard

“L'heure de la fin des découvertes ne sonne jamais.” Colette

 Préambule
 
"Environ 60 ans après sa découverte, la lipoprotéine(a) [Lp(a)] est maintenant reconnue comme un facteur de risque génétique, indépendant et probablement causal des maladies cardiovasculaires.La  Lp(a) est un facteur de risque dans les contextes de prévention primaire,  ainsi que chez les patients sous statines et ceux inscrits dans les essais sur les inhibiteurs de PCSK9. En particulier, l'alirocumab permet une réduction significative du risque d'événements récurrents à la suite de syndromes coronariens aigus, chaque réduction de 5 mg/dL de la Lp(a) devant réduire le taux d'événements de 2,5 %.  De même, la réduction de la Lp(a) était associée à un risque réduit d'événements récurrents avec l'évolocumab. 6Il existe maintenant plusieurs thérapies basées sur l'ARN en développement clinique, l'oligonucléotide antisens pelacarsen étant le plus avancé.  L'essai Lp(a) HORIZON (A Randomized Double-blind, Placebo-control, Multicenter Trial Assessing the Impact of Lipoprotein (a) Lowering With TQJ230 on Major Cardiovascular Events in Patients With Established Cardiovascular Disease) recrute actuellement des sujets atteints de Lp( a) ≥ 70 mg/dL (∼≥ 175 nmol/L) et antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou d'artériopathie périphérique symptomatique significative au pelacarsen 80 mg par mois par rapport au placebo."

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2021.12.032

découvris

 
Malick WA, Goonewardena SN, Koenig W, Rosenson RS. Clinical Trial Design for Lipoprotein(a)-Lowering Therapies: JACC Focus Seminar 2/3. J Am Coll Cardiol. 2023 Apr 25;81(16):1633-1645. doi: 10.1016/j.jacc.2023.02.033. PMID: 37076218.
Conception d'essais cliniques pour les thérapies d'abaissement des lipoprotéines(a) : Séminaire JACC Focus 2/3
 
La lipoprotéine(a) [Lp(a)] est une source de risque résiduel chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD). Des essais cliniques d'anticorps monoclonaux entièrement humains ciblant la proprotéine convertase subtilisine kexine 9 ont montré que les réductions des concentrations de Lp(a) peuvent être un prédicteur de la réduction des événements avec cette classe de traitement hypocholestérolémiant.
 
Avec l'avènement de thérapies sélectives ciblant la Lp(a) telles que les oligonucléotides antisens, les thérapies basées sur les petits ARN interférents et l'édition de gènes, la réduction de la Lp(a) peut entraîner une réduction de l'ASCVD. L'essai de résultats de phase 3 Lp(a)HORIZON (Assessing the Impact of Lipoprotein(a) Lowering with TQJ230 on Major Cardiovascular Events in Patients With CVD) teste actuellement l'effet du pelacarsen, un oligonucléotide antisens, sur le risque d'ASCVD. L'olpasiran est un petit ARN interférant qui fait l'objet d'un essai clinique de phase 3. Au fur et à mesure que ces thérapies entrent dans les essais cliniques, des défis dans la conception des essais devront être relevés pour optimiser la sélection des patients et les résultats.
 
LPTTT
Considérations relatives aux essais cliniques sur les thérapies hypolipoprotéiniques(a)


 
Une Lp(a) élevée, malgré un traitement par statines et PCSK9i, augmente le risque résiduel d'ASCVD, principalement dû à l'inflammation induite par la Lp(a) et aux phospholipides oxydés.
 
Des oligonucléotides antisens et des inhibiteurs d'ARNm ciblant la synthèse hépatique de l'apolipoprotéine(a) ont été développés et sont actuellement à l'étude dans des essais cliniques, et d'autres thérapies utilisant la technologie CRISPR-Cas9 sont à l'horizon.

Au fur et à mesure que les futurs essais cliniques sont conçus, les défis incluent la définition des populations cibles, la taille de l'effet et la sélection des paramètres.


LPTTT1
Thérapeutique émergente pour la Lp(a)

LPTTT2
Comparaison de 2 conceptions d'essais cliniques de phase 3

LPTTT3

Progression des essais cliniques liés aux thérapies Lp(a)

La Lp(a) est apparue comme un facteur de risque cardiovasculaire résiduel d'intérêt croissant, ce qui a conduit à de nouvelles thérapies de modification de l'expression génique ciblant la Lp(a), avec des thérapies d'édition de gènes à l'horizon. Lp(a)HORIZON a terminé les inscriptions et le recrutement est en cours pour OCEAN(a). Les essais doivent être conçus pour obtenir des résultats qui donneront un aperçu des mécanismes physiopathologiques, de la génomique, du risque basé sur l'origine ethnique et des résultats de l'athérosclérose liés à la Lp(a).

"Les essais se concentreront pour l'instant sur la prévention secondaire. Cependant, il est important d'élargir les critères d'inclusion pour la prévention secondaire. Lp(a)HORIZON a inclus des patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et s'est concentré sur une population à très haut risque ; nous recommandons d'élargir la définition de coronaropathie pour inclure les patients qui ont déjà subi une revascularisation , car ces patients présentent un phénotype à haut risque d'événements récurrents, en particulier une revascularisation répétée et un IM. Étant donné que ce phénotype CAD peut présenter un risque plus faible que les antécédents d'infarctus du myocarde, il est logique que le protocole OCEAN(a) utilise un seuil Lp(a) plus élevé pour l'inclusion. Bien que la Lp(a) ait des associations incohérentes avec l'AVC ischémique , l'inclusion de l'AVC ischémique dans le cadre du critère d'évaluation composite principal peut permettre une accumulation d'événements avec moins de patients au total requis pour l'inscription."

Lp(a) HORIZON : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04023552

Pelacarsen est un traitement potentiellement premier de sa classe ciblant spécifiquement l'élévation de la lipoprotéine(a) (Lp(a)), un facteur de risque indépendant, héréditaire et causal des maladies cardiovasculairesIl n'existe actuellement aucune thérapie pharmacologique approuvée pour abaisser efficacement la Lp(a), qui ne peut pas être traitée efficacement par le régime alimentaire et d'autres changements de style de vie; premiers résultats attendus en 2025

OCEAN (a) : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05581303
L'objectif principal de cette étude est de comparer l'effet du traitement par olpasiran à un placebo sur le risque de décès par maladie coronarienne (décès par coronaropathie), d'infarctus du myocarde ou de revascularisation coronarienne urgente chez les participants atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) et présentant une élévation Lipoprotéine(a).

Commentaire

7617 table

https://patient.uwhealth.org/healthfacts/7617

Pour l'instant le doage de la Lp(a) ne fait pas l'objet d'un remboursement sécurité sociale en France mais il est possible. IL faut prévenir les patients du nin remboursement (de 20 à 30€).

Ce dosage est cependant très important

Rappelons que ce test est nécessaire qu'une fois et que son taux est déterminé génétiquement
La lipoprotéine (a) (Lp(a)) est une lipoprotéine qui présente les mêmes caractéristiques de densité et dimensions que les LDL. Plusieurs études génétiques et méta-analyses ont montré que la Lp(a) est un marqueur indépendant de risque cardiovasculaire

Chez qui doser la Lp(a)

– chez les sujets à haut risque cardiovasculaire présentant une maladie coronarienne prématurée,
– dans l’hypercholestérolémie familiale,
– chez les sujets asymptomatiques ayant des antécédents familiaux de maladie coronarienne,
– chez les sujets présentant une maladie coronarienne récurrente malgré un traitement hypolipidémiant et les FDRCV corrigés

On peut rajouter : les données suggèrent que la Lp(a) mesurée chez les jeunes aiderait à identifier les personnes à risque plus élevé de développer une future maladie cardiovasculaire artérioscléreuse.

Donc la Lp(a) STRATIFIE le risque CV dabns des situations déterminées donc utile en terme de Santé Publique

Demain Lp(a) et MTEV : risque de récidive ? Why not ? 

A relire sur la Lp(a)

"Savoir s’étonner à propos est le premier mouvement de l’esprit vers la découverte." 
Louis Pasteur