Résumé graphique

SYNTHÈSE / NOTE BOOKLM

Cet article présente les résultats d'une vaste enquête nationale menée auprès de 2 002 cliniciens américains pour évaluer leur perception de la lipoprotéine(a) comme facteur de risque cardiovasculaire. Bien que 81 % des professionnels reconnaissent son importance pour la stratification des risques, les taux de dépistage réels restent très faibles par rapport aux recommandations. Les principaux obstacles au dépistage identifiés sont l'absence de directives cliniques harmonisées et le manque de traitements spécifiques approuvés. L'étude souligne que les praticiens privilégient les tests pour les patients ayant des antécédents précoces ou récurrents de maladies cardiaques. Enfin, les cliniciens attendent des données probantes sur les résultats cliniques avant d'adopter massivement de nouvelles thérapies ciblant cette protéine.

DIAPORAMA / NOTEBOOKLM

 

Commentaire
La Lp(a) représenre un facteur de risque cardiovasculaire majeur qui reste méconnue et c'est très dommage pour les patients. Le dosage de la Lp(a) n'est toujours pas prise en charge, ceci explique en partie cela. La Lp(a) comme le LDL et la CRP-Ultrasencible  qui sont les biomarqueurs du risque cardiovasculaire primaire. Le haitus noté dans l'article décrit  ets majeur 81% des médecins pensent que la Lp(a) est importante mais 41% recommande son dosage. Il faut donc mieux communiquer sur la Lp(a) mais son dosage doit être remboursé .



A LIRE

Lp(a) : un dépistage universel




Les arguments en faveur du dépistage universel des lipoprotéines a sont présentés. Cette méthode a notamment l'avantage de sa simplicité et de son rendement élevé. Elle permet également de tester la plupart des patients une seule fois, d'identifier le risque de multiples maladies cardiovasculaires, d'améliorer l'évaluation individualisée de la prédisposition et d'avoir de l'impact sur la prise en charge clinique. Elle agit en particulier par une modification agressive des facteurs de risque, notamment la réduction du LDL-C par l'utilisation de PCSK9i, le traitement par aspirine et la possibilité d'un dépistage en cascade. Enfin, plusieurs thérapies ciblées, innovantes et efficaces, sont à un stade avancé de développement.

Plaidoyer en faveur du dépistage universel

Plusieurs raisons justifient le dosage de la Lp(a) chez tous les adultes au moins une fois. Tout d'abord, un taux élevé de Lp(a) est très fréquent, selon la définition. Un taux > 50 mg/dL ou > 125 nmol/L est considéré comme à risque accru, principalement établi sur une étude de population européenne, où ce taux représentait les 20 % d'individus les plus à risque. Dans une vaste étude menée aux États-Unis auprès de plus de 500 000 personnes orientées vers un dosage de la Lp(a), une Lp(a) > 50 mg/dL était présente chez 24 % des individus . Le dosage de la Lp(a) est donc très efficace pour identifier les personnes à risque accru

Les taux de Lp(a) sont déterminés génétiquement à plus de 90 % par le gène LPA et le mode de vie a un impact limité sur les taux de Lp(a) , ce qui rend la mesure de la Lp(a) simple et efficace pour le dépistage. Bien qu'il soit de plus en plus reconnu que les taux de Lp(a) varient au fil du temps et qu'un ensemble restreint de pathologies puisse les influencer, les taux de Lp(a) restent généralement assez stables au fil du temps. Dans une étude portant sur plus de 16 000 personnes de la UK Biobank avec des tests Lp(a) en série, il y avait une très forte corrélation entre les taux de Lp(a) sur une médiane de 4,4 ans, et leur évolution au fil du temps n'était pas prédictive de manière indépendante du risque de maladie coronarienne .De plus, l'évolution des taux de Lp(a) au fil du temps peut être plus pertinente chez les personnes présentant des taux limites. Français Dans une étude portant sur près de 12 000 personnes de la Mayo Clinic, les individus ont été classés par taux de Lp(a) en Lp(a) normale (< 30 mg/dL), limite (30–50 mg/dL) et élevée (≥ 50 mg/dL). Sur une période de suivi de 4,5 ans, 96 % des personnes ayant un taux de Lp(a) normal (63 % des participants) et 90 % de celles l'ayant élevé (26 % des participants) sont restées dans ces catégories, tandis que 51 % de celles ayant une valeur limite (11 % des participants) ont changé de catégorie au cours du suivi. Ainsi, 89 % des participants sont restés dans la même catégorie de Lp(a) au fil du temps [ 11 ]. Dans une étude de suivi à long terme des participants à la Women's Health Study, une seule mesure de Lp(a) était prédictive du risque d'événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACI) 30 ans plus tard

. Ensemble, ces résultats soulignent la stabilité et l’utilité d’une seule mesure de Lp(a).

La question se pose souvent de savoir comment la mesure de la Lp(a) modifie la prise en charge. Au minimum, la Lp(a) est associée à de multiples maladies cardiovasculaires, notamment les maladies coronariennes, les valvulopathies aortiques, l'insuffisance cardiaque, les accidents vasculaires cérébraux et les maladies artérielles périphériques

 Il est important de noter que la Lp(a) est associée au risque de manière continue, indépendamment du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C). Elle est également associée à un risque accru quel que soit le nombre de facteurs de risque modifiables  et même chez les personnes à faible risque.

Les traitements en développement

Thérapie	Mécanisme	Abaissement du Lp(a)	Stade actuel	Population	Achèvement prévu
Pelacarsen	ASO	∼80 % en phase 2	Essai de phase 3 Lp(a)HORIZON pour les résultats des maladies cardiovasculaires (35) Essai de phase 2 Lp(a)FRONTIERS CAVS pour la sténose aortique (NCT05646381)	Prévention secondaire des maladies cardiovasculaires Sténose valvulaire aortique calcifiée	2026 2030
Olpasiran	ARNsi	∼100 % en phase 2	Essai de phase 3 OCEAN(a)-Outcomes (NCT05581303)	prévention secondaire des maladies cardiovasculaires	2026
Lépodisiran	ARNsi	∼94 % en phase 2	Essai de phase 3 ACCLAIM-Lp(a) (NCT06292013)	Prévention secondaire des maladies cardiovasculaires et prévention primaire à haut risque	2029
Zerlasiran	ARNsi	∼96 % en phase 2	À déterminer	À déterminer	À déterminer
Muvalaline	Petite molécule	∼86 % en phase 2	À déterminer	À déterminer	À déterminer

ASO = oligonucléotide antisens, siRNA = petit ARN interférent.

Le traitement le plus avancé dans son développement est le pélacarsen, un oligonucléotide antisens (ASO) qui inhibe la production d'apolipoprotéine(a) dans les hépatocytes en ciblant l'ARN messager (ARNm) du LPA . Dans un essai de phase 2 du pélacarsen, une réduction des taux de Lp(a) allant jusqu'à 80 % a été observée. Un essai de phase 3 en cours, l'essai Lp(a)HORIZON, évaluera si une réduction puissante du taux de Lp(a) avec le pélacarsen se traduit par une réduction des événements cardiovasculaires dans une population en prévention secondaire. L'essai devrait s'achever début 2026. Le pélacarsen est également évalué dans l'essai Lp(a)FRONTIERS CAVS, qui vise à évaluer si la réduction du taux de Lp(a) peut ralentir la progression de la sténose valvulaire aortique calcifiée (NCT05646381).

L'olpasiran est un petit ARN interférent (siRNA) qui cible également l'ARNm de l'apolipoprotéine(a) pour réduire la synthèse de Lp(a), ce qui entraîne une réduction ajustée au placebo des taux de Lp(a) de > 100 %  Il est intéressant de noter que chez les participants de l'essai OCEAN(a)-DOSE, une réduction soutenue de Lp(a) de 40 à 50 % a été observée environ 1 an après l'arrêt du traitement [ 37 ]. L'essai OCEAN(a)-OUTCOMES en cours devrait s'achever fin 2026 (NCT05581303).

 Le lépodisiran est un siRNA à action prolongée, qui a entraîné une diminution puissante et soutenue de la Lp(a) après une seule dose, jusqu'à 97 % initialement et jusqu'à 94 % à près d'un an, dans un petit essai à dose croissante . Dans un essai de phase 2, le lépodisiran a entraîné une diminution soutenue de la Lp(a) jusqu'à 94 % à 6 mois . L'essai de phase 3 ACCLAIM-Lp(a) est actuellement en cours et devrait s'achever en 2029 (NCT06292013). Il est à noter que cet essai comprend également un bras de prévention primaire à risque élevé. Le zerlasiran est un autre siRNA qui a entraîné une réduction allant jusqu'à 96 % de la Lp(a) à 36 semaines dans un essai de phase 2  Les plans pour un essai de phase 3 sont en attente.

Enfin, la muvalisaline est le premier inhibiteur oral de la Lp(a) à petite molécule qui agit en prévenant la formation de ponts disulfures entre l'apolipoprotéine(a) et l'apolipoprotéine B100. Dans une étude de phase 1, les taux de Lp(a) ont été abaissés jusqu'à 65 % . Dans l'étude de phase 2, la Lp(a) a été abaissée jusqu'à 86 %, et l'apolipoprotéine(a) a été abaissée jusqu'à 70 % 

Conclusions​

Bien que la Lp(a) soit reconnue comme un facteur de risque génétique causal de MCVAS, elle reste sous-estimée et peu testée en pratique clinique. Plusieurs arguments plaident aujourd'hui en faveur du dépistage ( Illustration centrale ), notamment son association avec de multiples maladies cardiovasculaires, son haut rendement pour identifier les personnes atteintes et leurs proches, la relative simplicité et la stabilité d'un test unique, et son utilité dans la prise en charge clinique. En termes de prise en charge, le dépistage de la Lp(a) peut améliorer l'évaluation personnalisée du risque, guider une modification agressive des facteurs de risque, notamment la réduction du LDL-C et l'utilisation de l'inhibiteur PCSK9, et identifier les personnes susceptibles de bénéficier d'un traitement préventif par aspirine. Enfin, s'il existe aujourd'hui des stratégies pour traiter le risque lié à la Lp(a), l'espoir de voir émerger des thérapies ciblées efficaces pour réduire le Lp(a) dans un avenir très proche est permis.