Nicolas Gendron, Paul Billoir, Virginie Siguret, Véronique Le Cam-Duchez, Valérie Proulle, Laurent Macchi, Elodie Boissier, Christine Mouton, Emmanuel De Maistre, Isabelle Gouin-Thibault, Georges Jourdi, Is there a role for the laboratory monitoring in the management of specific antidotes of direct oral anticoagulants?
Le contrôle biologique a-t-il un rôle à jouer dans la gestion des antidotes spécifiques des anticoagulants oraux directs ? Thrombosis Research, 2024, ISSN 0049-3848, https://doi.org/10.1016/j.thromres.2024.04.005.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S004938482400118X
Article libre d'accès
Compte tenu du nombre croissant de patients recevant un anticoagulant oral direct (AOD), le nombre de patients nécessitant une neutralisation rapide augmente également en cas d'hémorragies majeures ou d'interventions chirurgicales/procédures urgentes. L'idarucizumab est commercialisé comme antidote spécifique du dabigatran, tandis que l'andexanet alfa a obtenu l'approbation de la Food and Drug Administration et de l'Agence européenne des médicaments en tant qu'antidote oral aux inhibiteurs du facteur Xa. D'autres antidotes ou agents hémostatiques sont encore en développement préclinique ou clinique, le plus avancé étant le ciraparantag. La mesure des taux plasmatiques d'AOD permet de sélectionner de manière appropriée le patient pour l'administration d'un antidote et peut éviter la prescription inutile de molécules coûteuses dans certains contextes cliniques aigus. Cependant, ces tests pourraient ne pas être concluants après l'administration d'un antidote, à savoir l'andexanet alfa et le ciraparantag. Le bénéfice d’une surveillance en laboratoire après l’inversion de l’AOD reste incertain. Ici, nous avons cherché à fournir un aperçu des études clés évaluant l'innocuité et l'efficacité de l'inversion du AOD en utilisant les antidotes spécifiques les plus développés/commercialisés, à discuter du rôle potentiel de la surveillance en laboratoire dans la prise en charge des patients recevant des antidotes spécifiques au AOD et à mettre en évidence. les domaines qui méritent des investigations plus approfondies afin d'établir le rôle exact de la surveillance en laboratoire dans la gestion appropriée des antidotes spécifiques à l'AOD.
Surveillance de l'anticoagulation et cibles spécifiques des agents d'inversion
Evolution des taux de dabigatran dans le sang et le compartiment extravasculaire après injection d'idarucizumab. A, Chez les patients prenant du dabigatran, équilibre entre le dabigatran circulant, libre ou lié à la thrombine dans le sang et les compartiments extravasculaires. B. Après injection, l'idarucizumab se lie rapidement au dabigatran libre dans le plasma et dissocie le dabigatran de la thrombine en raison de la forte affinité du dabigatran pour l'idarucizumab. L'idarucizumab lie tout le dabigatran présent dans le plasma et celui prélevé dans le compartiment extravasculaire en quelques minutes, comme en témoigne la réduction rapide des taux plasmatiques de dabigatran non lié (c'est-à-dire le dabigatran et ses conjugués qui ne sont pas liés aux protéines plasmatiques ou à l'idarucizumab) et le parallèle réduction des effets anticoagulants du dabigatran. C, le dabigatran présente un volume de distribution plus important et une demi-vie d'élimination plus longue que l'idarucizumab. Après élimination ou saturation de l'idarucizumab, le dabigatran peut passer librement du compartiment extra-vasculaire au compartiment plasmatique pour rétablir l'équilibre. D, exemple d’inversion complète du dabigatran après administration d’idarucizumab. Les taux de dabigatran non lié restent faibles car l'idarucizumab se lie si étroitement au dabigatran que le complexe est presque irréversible. E, exemple d'inversion complète du dabigatran après l'idarucizumab chez un patient présentant un taux initial de dabigatran supérieur à 200 ng/ml suivi d'un rebond plasmatique du dabigatran (données personnelles). Ce mouvement rapide du dabigatran du compartiment extravasculaire vers le plasma entraîne une augmentation paradoxale des taux plasmatiques de dabigatran total, qui comprend le dabigatran inactif lié aux protéines plasmatiques (et ses métabolites), le dabigatran lié à l'idarucizumab et le dabigatran actif résiduel (mesuré par solution diluée). temps de thrombine), dTT et chromatographie liquide/spectrométrie de masse haute performance (HPLC-MS/MS) comme décrit précédemment
Evolution des taux de dabigatran dans le sang et le compartiment extravasculaire après injection d'idarucizumab. A, Chez les patients prenant du dabigatran, équilibre entre le dabigatran circulant, libre ou lié à la thrombine dans le sang et les compartiments extravasculaires. B. Après injection, l'idarucizumab se lie rapidement au dabigatran libre dans le plasma et dissocie le dabigatran de la thrombine en raison de la forte affinité du dabigatran pour l'idarucizumab. L'idarucizumab lie tout le dabigatran présent dans le plasma et celui prélevé dans le compartiment extravasculaire en quelques minutes, comme en témoigne la réduction rapide des taux plasmatiques de dabigatran non lié (c'est-à-dire le dabigatran et ses conjugués qui ne sont pas liés aux protéines plasmatiques ou à l'idarucizumab) et le parallèle réduction des effets anticoagulants du dabigatran. C, le dabigatran présente un volume de distribution plus important et une demi-vie d'élimination plus longue que l'idarucizumab. Après élimination ou saturation de l'idarucizumab, le dabigatran peut passer librement du compartiment extra-vasculaire au compartiment plasmatique pour rétablir l'équilibre. D, exemple d’inversion complète du dabigatran après administration d’idarucizumab. Les taux de dabigatran non lié restent faibles car l'idarucizumab se lie si étroitement au dabigatran que le complexe est presque irréversible. E, exemple d'inversion complète du dabigatran après l'idarucizumab chez un patient présentant un taux initial de dabigatran supérieur à 200 ng/ml suivi d'un rebond plasmatique du dabigatran (données personnelles). Ce mouvement rapide du dabigatran du compartiment extravasculaire vers le plasma entraîne une augmentation paradoxale des taux plasmatiques de dabigatran total, qui comprend le dabigatran inactif lié aux protéines plasmatiques (et ses métabolites), le dabigatran lié à l'idarucizumab et le dabigatran actif résiduel (mesuré par solution diluée). temps de thrombine), dTT et chromatographie liquide/spectrométrie de masse haute performance (HPLC-MS/MS) comme décrit précédemment
Conclusion
Avec le nombre croissant de patients sous anticoagulants, les contextes cliniques nécessitant une neutralisation rapide de l'AOD augmentent également, comme dans le cas de certaines hémorragies majeures ou d'interventions chirurgicales/procédures urgentes pendant un traitement. La commercialisation de l'idarucizumab a conduit à des changements significatifs dans la stratégie d'inversion du dabigatran. Andexanet alfa n’est pas encore disponible dans le monde entier. Il n'a pas été étudié de manière robuste chez les patients traités par des inhibiteurs oraux du FXa et nécessitant des interventions chirurgicales/procédures urgentes et est associé à un risque thrombotique. Ciraparantag a été décrit pour la première fois comme un antidote « universel » aux médicaments anticoagulants bien que les données récentes n'aient pas montré d'efficacité sur l'HNF . Idéalement, la sélection des patients pour l’administration d’un antidote nécessite la mesure de la concentration plasmatique de base de l'AOD afin d’éviter la prescription inutile de molécules coûteuses, garantissant ainsi une utilisation opportune et appropriée des antidotes. Cependant, dans certaines situations émergentes telles qu’un saignement majeur incontrôlé ou potentiellement mortel, les cliniciens n’ont souvent pas le temps de mesurer ou d’obtenir le résultat de laboratoire du taux plasmatique d’AOD. Dans des contextes cliniques aussi critiques, le contexte dicte la nécessité et le moment de l’administration de l’antidote.
Actuellement, seules les données étayant la mesure pré-inversion du dabigatran plasmatique sont disponibles pour l'idarucizumab, afin d'évaluer le risque de rebond plasmatique, d'échec ou d'efficacité hémostatique de l'anticoagulant, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou ceux présentant un risque élevé d'événements hémorragiques.
De plus, les tests de laboratoire disponibles pourraient ne pas être adaptés à la surveillance post-inversion après l'administration de certains antidotes (à savoir l'andexanet alfa et le ciraparantag).
Des études futures sont encore nécessaires pour établir le rôle exact de la surveillance en laboratoire dans la gestion appropriée des antidotes spécifiques aux AOD
Points forts
- • Des antidotes pour l'inversion des anticoagulants oraux directs (AOD) ont été développés.
- • Le rôle de la surveillance en laboratoire dans l’inversion de l’AOD à l’aide d’antidotes n’est pas clair.
- •Le niveau de dabigatran avant l'idarucizumab pourrait prédire l'issue de l'inversion.
- • Les taux d'inhibiteurs oraux du FXa ne peuvent pas être facilement mesurés après l'andexanet alfa.
- •La mesure du DOAC à l’aide de tests commercialisés n’est pas possible après le ciraparantag.
Commentaire
Un rappel les anticoagulants dans le monde, 57% sont des AVK, donc ne pas oublier la conduite à tenir en cas d'hémorragie
Le problème des AOD , et leur risque hémorragique, c'est qu'ils ont été promus sur un risque hémorragique soi-disant minime pour ne pas dire plus....à tord
"Le risque d'hémorragie majeure sous traitement par AOD est estimé à environ 2 % par an auquel cas le taux de mortalité est d'environ 8 %" donc une réalité dans la vraie vie. De plus "chaque année, 10 à 15 % des patients sous anticoagulant nécessitent une intervention chirurgicale en urgence ou une intervention invasive"
Mais la réalité du terrain comme noté dans cet article "top" c'est que le risque hémorragique existe et que sa maîtrise n'est pas aussi évidente que cela "avec les moyens dont on dispose actuellement)
A part le dabigatran qui dispose d'un agent de réversion (très peu prescrit en France , FA, pas de prescription pour la MTEV), les AntiXa apixaban et rivaroxaban n'en disposent pas tout au moine en France.
ANDEXANET : " Publication d'une communication directe aux professionnels de santé en juin 2020 soulignant que le suivi du traitement après l'administration d'andexanet alfa ne doit pas être effectué à l'aide du test anti-Xa, les tests actuellement commerciaux étant inadaptés (voir ci-dessus). La surveillance du traitement doit reposer principalement sur les paramètres cliniques (obtention de l'hémostase), le manque d'efficacité (récidive hémorragique) et les événements indésirables (événements thromboemboliques). Cependant, étant donné que l'effet de l'andexanet alfa commence à s'atténuer une fois la perfusion terminée, la perspective d'un nouveau saignement présente un risque potentiel, en particulier chez les patients présentant une activité anti-Xa résiduelle élevée. Par conséquent, l’évaluation de l’effet rebond potentiel des inhibiteurs du FXa après l’administration d’andexanet alfa est problématique. L'administration d'une deuxième dose d'andexanet alfa ne doit être envisagée que lorsqu'il existe une démonstration d'une persistance d'un taux plasmatique d'anticoagulant pertinent en inhibiteurs du FXa associé à un saignement cliniquement significatif. De plus, mesurer le taux résiduel d'inhibiteurs du FXa pour guider la gestion du calendrier des procédures d'urgence après l'administration d'andexanet alfa serait également essentiel. L’impossibilité d’utiliser les tests anti-Xa spécifiques largement commercialisés dans ces différents scénarios cliniques aigus est problématique et doit être sérieusement abordée"
CIRAPARANTAG : "Le développement des tests de laboratoire du ciraparantag n'est pas facile car il se lie aux activateurs de la voie de contact tels que la célite, le kaolin et aux anticoagulants in vitro tels que le citrate, l'EDTA et l'héparine. Ainsi, il interfère avec tous les tests disponibles en laboratoire pour évaluer l'activité anticoagulante (PT, aPTT, test anti-Xa, temps de réaction de thromboélastographie (TEG 5000 thromboelastograph®) et temps de coagulation activé). Par conséquent, le ciraparantag ne peut pas être étudié dans le plasma provenant du sang prélevé avec du citrate de sodium. Le citrate domine et perturbe le complexe anticoagulant ciraparantag, libérant ainsi l'anticoagulant présent dans le plasma et rendant les tests plasmatiques non représentatifs. Les activateurs de kaolin et de célite adsorbent également le ciraparantag, réduisant considérablement sa concentration réelle dans un échantillon de sang et rendant les tests à base de kaolin et de célite inadéquats pour l'évaluation de l'inversion de l'AOD avec le ciraparantag. Seule la mesure du pourcentage de changement par rapport à la valeur initiale du temps de coagulation du sang total (WBCT) au fil du temps pourrait être utilisée à cette fin."
Le WBCT est un temps de coagulation activé par le verre, effectué manuellement et de manière reproductible par des techniciens qualifiés mesurant la taille du caillot au fil du temps sur une photographie. La WBCT semble corrélée au PT dans le sang total des patients traités par placebo et par edoxaban."
Ces deux agents de réversion sont donc difficiles à magner, et cela quand tout sera validé ne sera pas accessible à tous les CH et cliniques
De plus le coût ce des agents est à prendre en "grande considération" à l'heur de la "faillite de tout" et des hôpitaux en particule auxquels on va demander de faire du chiffre.....et ne pas dépenser !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
COST in USA 2023 (USA) : Le coût total moyen du traitement par ANDEXANET et par patient est de 26 787 $ (coût pondéré : faible dose = 18 153 $ et dose élevée = 8 634 $)
De plus le coût ce des agents est à prendre en "grande considération" à l'heur de la "faillite de tout" et des hôpitaux en particule auxquels on va demander de faire du chiffre.....et ne pas dépenser !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
COST in USA 2023 (USA) : Le coût total moyen du traitement par ANDEXANET et par patient est de 26 787 $ (coût pondéré : faible dose = 18 153 $ et dose élevée = 8 634 $)
A LIRE : Cost-effectiveness of andexanet alfa versus fourfactor prothrombin complex concentrate for the treatment of oral factor Xa inhibitor-related intracranial hemorrhage in the US (https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/13696998.2022.2042106)
LA VRAIE VIE DES AOD en FRANCE
Tour ceci est banal OUI mais dans la VRAIE VIE tout est un peu différent
https://medvasc.info/archives-blog/aod,-mieux-les-prescrire
* 80 % des erreurs de prescription , l'overdose ou la sous dose dans la prescription des AOD
- OVERDOSE / SOUS DOSAGE par rapport à la fonction rénale
* Il faut rajouter les prescriptions non justifiées des AOD "LOW DOSE", l'aspect TOP CHEF des prescriptions le "un peu de sel, un peu de poivre"
* 1 patient sur 3 , et quelque fois 1 su 2 ne savent pas qu'un AOD est un anticoagulant et à quoi ça sert si ce n'est que c'est pour la circulation ou le cœur !!!!!!
* Le suivi de la Clairance de la Créatinine reste très aléatoire alors que c'est simple, Clairance à 40 = un contrôle tous les 4 mois, la règle des 10 !
* Trop souvent les patients ne signalent pas qu'ils prennent un AOD alors qu'un le médecin va prescrire une molécule à risque en cas d'association avec l'AOD
* Le coût des AOD est à prendre en considération, les premiers génériques sont à venir
* Tous les patients qui sont traités par un AOD doivent avoir dans leur portefeuille ou sur leur téléphone une carte attestant qu'ils sont traités par un AOD, 1 sur 2 a cette carte.
* Sur ce document doit être noté la raison de la prise de ce médicament
* AOD et cancer de nombreuses erreurs, notamment sous dosage, de plus irrespect des contre indications (cancers digestifs et urothéliaux en place)
Les AOD sont des anticoagulants qui sont sûrs et efficaces à la condition d'avoir été prescrits correctement et que le patient ait reçu les explications nécessaires et utiles par le médecin, avec un langage compréhensible.
En attendant .....des antidote efficaces à utiliser en urgence, antidotes accessibles sur le plan de leur utilisation et de leur coût : la solution actuelle "Made in France" .....qui fonctionne bien !
RECOS SFAR 2024 Gestion AC en urgence
NE PAS OUBLIER POUR ETRE COMPLET
https://medvasc.info/archives-blog/inversion-aod-road-book
Nous attendons avec impatience ce que Nicolas pourra
nous dire sur cette thématique majeur, en direct des "States"
Merci pour cet article top aux auteurs et à la Société Française de Thrombose et Hémostase et à Nicolas Gendron un article qui va jusqu'au bout du bout ! et dont on attend....une suite !