RIETE

  • Riete EXPRESS : MTEV/CANCER/IR
    Insuffisance Rénale et surrisque EP ?
  • RIETE EXPRESS : RIETECAT Study
    "La vie réelle se porte mieux si on lui donne ses justes vacances d'irréalité." Gaston Bachelard

    Enoxaparin versus dalteparin or tinzaparin in patients with cancer and venous thromboembolism: The RIETECAT study
      
    Javier Trujillo-Santos PhD,Dominique Farge-Bancel PhD,José María Pedrajas PhD,Covadonga Gómez-Cuervo PhD,Aitor Ballaz PhD,Andrei Braester MD,Isabelle Mahé PhD,Aurora Villalobos PhD,José Antonio Porras PhD,Manuel Monreal MD, PhD,The RIETE Investigators, RPTH, 2022, First published: 03 June 2022 https://doi.org/10.1002/rth2.12736
    Énoxaparine versus daltéparine ou tinzaparine chez les patients atteints de cancer et de thromboembolie veineuse : l'étude RIETECAT
    Libre d'accés :https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/rth2.12736

    L'objectif de l'étude RIETECAT était de comparer l'efficacité et l'innocuité à long terme de l'énoxaparine par rapport à la daltéparine ou à la tinzaparine pour la prévention secondaire de la MTEV chez les adultes atteints d'un cancer actif.

    Méthodes

    Ont été  utilisé les données du registre multicentrique et multinational RIETEpour comparer les taux de récidives de MTEV, d'hémorragies majeures ou de décès sur 6 mois chez les patients atteints d'un cancer actif et d'une MTEV aiguë en utilisant des doses complètes d'énoxaparine par rapport à la daltéparine ou à la tinzaparine, et un test proportionnel multivariable de Cox. modèle de risque a été utilisé pour analyser le critère d'évaluation principal.

    Résultats

    De janvier 2009 à juin 2018, 4451 patients atteints d'un cancer actif ont reçu des doses complètes des médicaments à l'étude : énoxaparine, 3526 patients ; et daltéparine ou tinzaparine, 925 (754 + 171) patients. Il y avait une différence limitée dans les récidives de MTEV (2,0 % contre 2,5 %) et le taux de mortalité (19 % contre 17 %) entre les sous-groupes énoxaparine et daltéparine ou tinzaparine. Cependant, il y avait une légère augmentation numérique des saignements majeurs (3,1 % contre 1,9 %). L'appariement des scores de propension a confirmé qu'il n'y avait pas de différences dans le risque de récidives de MTEV (risque relatif ajusté [aHR], 0,81 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,48-1,38), d'hémorragie majeure (aHR, 1,40 ; IC à 95 %, 0,80 -2,46) ou décès (aHR, 1,07 ; IC à 95 %, 0,88-1,30) entre les sous-groupes.

    Conclusion

    Dans RIETECAT, chez les patients atteints de cancer et de TEV recevant une dose complète d'énoxaparine, de daltéparine ou de tinzaparine, aucune différence statistiquement significative n'a été observée concernant les résultats d'efficacité et de sécurité sur une période de 6 mois.

    Les point importants

    • Les patients atteints de cancer et de MTEV doivent recevoir un traitement anticoagulant à long terme.
    • RIETECAT a comparé l'efficacité et l'innocuité de l'énoxaparine par rapport à la daltéparine ou à la tinzaparine.
    • Il n'y avait pas de différence statistique entre les traitements dans la MTEV récurrente.
    • Il n'y avait pas de différence statistique entre les traitements en termes de complications hémorragiques ou de décès.


    Données
    RIETECAT2
    RIETECAT3Commentaire

    Excellent étude de RIETE avec encore une fois des données applicables à la vraie vie.

    Les HBPM défèrrent essentiellement par les indication en cas d'insuffisance rénale, Clairance < 30 ml/mn. Dans RIETECAT seulement 4% des patients avaient une clairance < 30 ml/mn.

    Rappelons à ce propos les recommandations pour l'enoxaparine, la tinzaparine et la daltéparine en cas d'insuffisance rénale avec une clairance < 30 ml/mn. 

    Tinzaparine: 20 à 30ml/mn,pas d’ajustement posologie
    Enoxaparine: 15 à 30 ml/mn, ajustement posologie
    Daltéparine <  30 ml/mn : CI

    Autre point , les HBPM sont recommandées en cas de Cancer actif et MTEV, c'est une réalité mais cette prescription tend à diminuer progressivement face aux AOD avec bien entendu les restrictions d'usage.

    Par contre on n'est pas surpris que ces 3 molécules se compoetent de manière similaire en cas  de MTEV au décours du cancer, toutes ont fait l'oibjet d'tudes dans ce sens. le comparateur restant l'enoxaparine.

    Rappelons que le risque de TIH au cours d'un cancer actif est rarissime, les plaquettes doivent cependant être contrôlées.

    Pour mémoire ces 3 HBPM ne sont pas contre iniquées en cas de grossesse ni d'alaitement.


     
     
  • RIETE Express : SERIOUS PE 2
    Une histoire sérieuse
  • RIETE EXPRESS : SSPE asymptomatique ou symptomatique
    Qui no és anat a Barcelona, no és mitja persona ! 

    Rodríguez-Cobo, A.; Fernández-Capitán, C.; Tung-Chen, Y.; Salgueiro-Origlia, G.; Ballaz, A.; Bortoluzzi, C.; Sarlon-Bartoli, G.; Pesce, M.L.; Najib, D.; Monreal, M.; The RIETE Investigators. Clinical Significance and Outcome in Patients with Asymptomatic Versus Symptomatic Subsegmental Pulmonary Embolism. J. Clin. Med. 2023, 12, 1640. https://doi.org/10.3390/jcm12041640
    Signification clinique et résultat chez les patients atteints d'embolie pulmonaire sous-segmentaire asymptomatique ou symptomatique
     
    La signification clinique et le traitement optimal des patients atteints d'embolie pulmonaire sous-segmentaire (ESSS) restent controversés.

    Nous avons utilisé les données du registre RIETE pour comparer les caractéristiques de base, le traitement et les résultats pendant l'anticoagulation et après son arrêt chez les patients atteints d'ESSS asymptomatique vs symptomatique.

    De janvier 2009 à septembre 2022, il y a eu 2135 patients avec un premier épisode de SSPE, dont 160 (7,5%) étaient asymptomatiques. La plupart des patients des deux sous-groupes ont reçu un traitement anticoagulant (97 % contre 99,4 %, respectivement).

    Au cours de l'anticoagulation, 14 patients ont développé des récidives d'embolie pulmonaire (EP) symptomatiques, 28 thromboses veineuses profondes (TVP) des membres inférieurs, 54 ont saigné et 242 sont décédés. Les patients atteints d'ESSS asymptomatique avaient des taux similaires de récidives d'EP symptomatique (rapport de risque (HR) : 2,46 ; IC à 95 % : 0,37 à 9,74), de TVP (HR : 0. 53 ; IC à 95 % : 0,03 à 2,80), ou hémorragie majeure (HR : 0,85 ; IC à 95 % : 0,21 à 2,42) à ceux qui présentaient une SSPE symptomatique, mais avaient un taux de mortalité plus élevé (HR : 1,59 ; IC à 95 % : 1,25 à 2,94) . Le taux d'hémorragies majeures l'emportait sur le taux de récidives d'EP (54 hémorragies majeures contre 14 récidives d'EP), et le taux d'hémorragies fatales l'emportait sur le taux de récidives d'EP fatales (12 contre 6 décès).

    RIEREURO1RIEREURO2

    Après l'arrêt de l'anticoagulation, les patients atteints d'EPSS asymptomatique avaient un taux similaire de récidives d'EP (HR : 1,27 ; IC à 95 % : 0,20-4,55) et un taux de mortalité non significativement plus élevé (HR : 2,06 ; IC à 95 % : 0,92-4,10) . Les patients avec SSPE asymptomatique avaient des taux de récidives d'EP similaires à ceux avec SSPE symptomatique, pendant et après l'arrêt de l'anticoagulation.
     
    Les patients avec SSPE asymptomatique avaient des taux de récidives d'EP similaires à ceux avec SSPE symptomatique, pendant et après l'arrêt de l'anticoagulation. Cela suggère qu'ils devraient recevoir des stratégies de traitement similaires. Pourtant, de façon inattendue le taux élevé d'hémorragies majeures souligne la nécessité d'essais cliniques contrôlés pour fournir une meilleure preuve des meilleurs pruse en charge 

    Commentaire

    Cette étude confirme la nécessité d'anticoaguler de la même manière les SSPE symptomatiques et asymptomatiques, sans oublier l'évaluation systématique du risque hémorragique. SSPE asymptomatiques , patients plus âgés, avec plus de cancer ou de chirurgie récente,  et plus de MTEV nin provoquées......ceci explique peut être aussi cela...un sujet qui fait encore débat.....la solution sera probablement canadienne : 
    A LIRE  de nos amis canadiens  sur ce sujet +++++ wait and see !
    https://medvasc.info/1937-marc-carrier-et-gr%C3%A9goire-le-gal-leur-article-2022
  • RIETE EXPRESS : Statine et EP
     "C'est la maladie qui rend la santé agréable; le mal qui engendre le bien; c'est la faim qui fait désirer la satiété, et la fatigue le repos." Héraclite
     
    Siniscalchi, C., Muriel, A., Suriñach, J.M., Bikdeli, B., Jiménez, D., Lobo, J.L., Amado, C., Gil-Díaz, A., Imbalzano, E., Monreal, M. and (2022), Statin use and 30-day mortality in patients with acute symptomatic pulmonary embolism.Journal of Thrombosis and Haemostasis. Accepted Author Manuscript. https://doi-org.proxy.insermbiblio.inist.fr/10.1111/jth.15753

    Utilisation de statines et mortalité à 30 jours chez les patients atteints d'embolie pulmonaire aiguë symptomatique

    Contexte

    Les statines possèdent des propriétés antithrombotiques et profibrinolytiques. L'association entre l'utilisation des statines et les résultats à court terme chez les patients atteints d'embolie pulmonaire aiguë (EP) reste inconnue.

    Méthodes

    Nous avons utilisé les données du registre RIETE pour comparer la mortalité toutes causes à 30 jours chez les patients atteints d'EP aiguë selon l'utilisation des statines. Le résultat secondaire était l'EP fatale. Nous avons utilisé la mortalité liée au cancer comme critère de falsification.

    Résultats

    De janvier 2009 à avril 2021, 31 169 patients atteints d'EP ont été recrutés. Parmi ceux-ci, 5 520 (18 %) utilisaient des statines au départ : faible intensité 829, modérée 3 636, haute intensité 1 055. Les utilisateurs de statines étaient plus âgés et avaient une fréquence plus élevée de diabète, d'hypertension ou d'athérosclérose que les non-utilisateurs (P <0,001 pour toutes les comparaisons). Au cours des 30 premiers jours, 1 475 patients sont décédés (EP mortelle, 255). En analyse multivariée, les utilisateurs de statines avaient un risque plus faible de décès toutes causes confondues (rapport de cotes [OR] : 0,65 ; IC à 95 % : 0,56-0,76) et d'EP mortelle (OR : 0,42 ; IC à 95 % : 0,28-0,62) que les non -utilisateurs. Le risque de décès était plus faible chez les patients utilisant des statines à faible (OR : 0,51 ; IC à 95 % : 0,34-0,77), modérée (OR : 0,68 ; IC à 95 % : 0,57-0,81) ou à haute intensité (OR : 0,68 ; IC à 95 % : 0,51-0,92). Les résultats n'ont pas changé dans les modèles de régression logistique à effets mixtes avec les hôpitaux comme effet aléatoire. Les statines n'étaient pas associées à un risque significatif de mortalité par cancer.

    Conclusion

    Les patients atteints d'EP utilisant des statines au départ avaient un risque significativement plus faible de mourir dans les 30 premiers jours que les non-utilisateurs. Des essais randomisés sont nécessaires pour confirmer ces données.

    Infos complémentaires

    EPSTAT1
    STATEP2


    STAEP3
    Commentaire

    Une fois de plus RIETE nous ouvre une nouvelle porte pour la MTEV ; STATINE et EP . L'effet pléotropique des statine est à mettre au premier plan de cette étude, il explique  en partie les résultats constatés
     

    PLEIO
    https://www.medecinesciences.org/en/articles/medsci/full_html/2002/10/medsci20021812p1257/medsci20021812p1257.html


    medsci20021812p1257 fig3 big
    Mécanismes hypothétiques de l’effet des statines dans la cellule endothéliale et de leurs conséquences sur l’adhérence des monocytes. Les molécules d’adhérence (CAM) (en rouge) sont exprimées à la surface de la cellule endothéliale en réponse au TNFα . La protéine Rho est correctement ancrée à la membrane grâce au GGPP et, en interaction avec le cytosquelette, assure le regroupement fonctionnel des molécules d’adhérence, ce qui permet l’adhérence optimale des monocytes (à droite sur la figure, voir [21]). En empêchant la prénylation de Rho par le GGPP, les statines (à gauche) perturbent de ce fait le regroupement des CAM endothéliales, donc l’adhérence. L’effet activateur des statines sur le niveau d’expression des CAM induit par le TNFα est représenté par un nombre plus élevé de barres.

    https://www.medecinesciences.org/en/articles/medsci/full_html/2002/10/medsci20021812p1257/medsci20021812p1257.html




    En 2010 une article évoquait une possible action des statines dans la MTEV  : Interpreting the Jupiter trial: Statins can prevent VTE, but more study is needed, 
    Alejandro Perez, MD and John R. Bartholomew, MD Cleveland Clinic Journal of Medicine March 2010, 77 (3) 191-194; DOI: https://doi.org/10.3949/ccjm.77a.09077



    statMTEV
    L'analyse d'un critère d'évaluation secondaire de l'essai JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) a révélé qu'une statine réduisait le risque de thromboembolie veineuse (MTEV) chez des personnes apparemment en bonne santé présentant des niveaux élevés de C-réactif protéines et des taux normaux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (N Engl J Med 2009 ; 360 :1851–1861). Néanmoins, en attendant d'autres études, les statines ne doivent pas remplacer la prophylaxie et l'anticoagulation éprouvées, en particulier pour les patients atteints de thrombose veineuse profonde récurrente, les patients hospitalisés, les patients postopératoires et les autres patients sujets à la MTEV.

    L'étude de RIETE est une réponse indirecte à l'article : Interpreting the Jupiter trial: Statins can prevent VTE, but more study is needed

    Les effets pléiotropes des statines, au-delà de leurs propriétés hypocholestérolémiantes, sont très débattus. En prévention primaire, plusieurs études observationnelles de cohorte et cas-témoins semblent montrer que les statines réduisent l'incidence de la  MTEV  d'environ 30 %. Dans un seul essai clinique randomisé contrôlé contre placebo (JUPITER), qui comprenait 17 000 patients, la rosuvastatine 20 mg/jour a réduit le risque de thromboembolie veineuse de 43 %. Cependant, ces patients étaient à faible risque de MTEV et la fréquence de l'événement était, en principe, faible. En prévention secondaire, plusieurs études observationnelles et analyses post-hoc d'essais cliniques randomisés ont suggéré que les statines pourraient prévenir la récidive de la thromboembolie veineuse. Cependant, aucune de ces études n'avait suffisamment de poids scientifique pour constituer la base d'une recommandation d'utiliser les statines en prévention secondaire. L'effet préventif putatif des statines semble être indépendant de la concentration plasmatique de cholestérol et pourrait être une propriété pharmacologique de la classe des statines, bien qu'une relation dose-effet n'ait pas été démontrée. On pense que le mécanisme par lequel les statines pourraient prévenir la thrombose veineuse implique leurs effets anti-inflammatoires et antioxydants ou peut-être une action plus spécifique, en bloquant la dégradation des protéines antithrombotiques. Un mécanisme impliquant l'action des statines sur les interactions entre les facteurs de risque d'athérosclérose et de thromboembolie veineuse est soutenu par certaines études, mais pas toutes. En l'absence de preuves solides, les statines ne peuvent actuellement pas être recommandées pour la prévention primaire ou secondaire de la MTEV.

    La piste STATINE et MTEV est à "creuser", RIETE est capable de nous apporter des réponses intéressantes dans l'avenir. STATINE et MTEV une piste intéressante, le lien atherthrombose et MTEV existe bien qu'il soit controversé , la statine peut être le chainon manquant. Il existe des FDR communs : l'âge, le tabac , le sexe notamment. 

    Une étude française :
     Increased risk and severity of unprovoked venous thromboembolism with clustering cardiovascular risk factors for atherosclerosis: Results of the REMOTEV registry, S Gaertner et Coll, Int J Cardiol . 2018 Feb 1;252:169-174. Les risques de gravité de la MTEV et d'EP non provoqués sont associés au regroupement des FDRCV. Le rôle des FDRCV cumulatifs prédomine plutôt que le poids spécifique de chacun des FDRCV  dans le risque de survenue de MTEV. Une étude de Praboni en 2007 Venous thromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events: a 20-year cohort study,Lancet. 2007 Nov 24;370(9601):1773-9.  "Pour les patients atteints de thrombose veineuse profonde, les risques relatifs variaient de 1,60 pour l'infarctus du myocarde (IC à 95 % 1,35-1,91) à 2,19 (1,85-2,60) pour l'AVC au cours de la première année suivant l'événement thrombotique. Pour les patients atteints d'embolie pulmonaire, les risques relatifs cette année-là étaient de 2,60 (2,14-3,14) pour l'infarctus du myocarde et de 2,93 (2,34-3,66) pour l'AVC. Les risques relatifs ont également augmenté, bien que de façon moins marquée, au cours des 20 années de suivi suivantes, avec des augmentations de 20 à 40 % du risque d'événements cardiovasculaires artériels. Les risques relatifs étaient similaires pour les personnes atteintes de thrombose veineuse profonde provoquée et non provoquée et d'embolie pulmonaire." Un dernier article de 2016 : Coronary or thoracic artery calcium score in provoked and unprovoked pulmonary embolism: a case-control study, N VAN DER BIJL et Coll, JTH 2016, 14:931-935 . Aucune différence significative n'a été trouvée entre l'étendue du CAC et du TAC (calcification aorte thoracique)  chez les patients avec une EP non provoquée par rapport à ceux avec une EP provoquée ou sans EP. La différence observée dans l'étendue du CAC et du TAC entre les patients avec et sans EP dépendait des facteurs de risque cardiovasculaire prévalents.......FDR CV associé , surisque d'accidents CV après un épisode de MTEV probablement, rôle implicite des statines mais d'autres études sont nécessaires pour établir ce lien...... La thèse de médecine de Jennifer Hamtpton Marseille 2016 sur MTEV et et risque CV, cohorte rétrospective à 1 et 5 ans avait montré un sur risque CV à 5 ans pour les infarctus du myocarde.
     
    Affaire à suivre.......
  • RIETE EXPRESS : Thrombophilies héréditaires et AOD
    ça fonctionne très bien
  • RIETE EXPRESS : TVP et Défilé
    “Toute connaissance est souvenance.” Thomas Hobbes

    A RIETE registry analysis of patients with upper extremity deep vein thrombosis and thoracic outlet syndrome,
    V ladimir Rosa 1, Cassius Iyad Ochoa Chaar 2, Olivier Espitia 3, Sonia Otalora 1, Luciano López-Jiménez 4, Pablo Ruiz-Sada 5, Peter Verhamme 6, Juan Francisco Sánchez Muñoz-Torrero 7, Pablo Javier Marchena 8, Manuel Monreal 9, RIETE Investigators, Thromb Res  2022 May;213:65-70.

    Une analyse du registre RIETE des patients atteints de thrombose veineuse profonde des membres supérieurs et du syndrome du défilé thoracique

    Rappel : 

    "La thrombose veineuse profonde du membre supérieur (TVPMSà est une affection relativement rare, représentant environ 4 à 10 % de toutes les thromboses veineuses profondes (TVP) [ . Le syndrome veineux du défilé thoracique (STO), également connu sous le nom de thrombose du bras induite par l'effort ou syndrome de Paget-Schroetter, est une TVP affectant la veine sous- clavière généralement provoquée par des mouvements répétitifs du bras entraînant une compression intermittente de la veine dans un défilé thoracique anatomiquement étroit .Le TOS est une affection rare affectant les jeunes adultes (20 à 50 ans) et entraînant une morbidité importante. La thérapie optimale a fait l'objet de controverses au cours des dernières décennies, peut-être en volume disproportionné parmi les TPVMS par rapport à son incidence réelle La plupart des centres spécialisés pratiquent une thrombolyse dirigée par cathéter du caillot suivie d' une décompression chirurgicale du défilé thoracique avec résection de la première côte. La chirurgie comporte un faible risque de saignement, de lésion nerveuse et de pneumothorax et offre un excellent soulagement symptomatique à long terme . Selon la littérature, le SPT du membre supérieur est fréquent et peut entraîner une morbidité importante, surtout s'il survient dans le bras dominant"

    "Dans l'analyse actuelle, nous avons comparé les caractéristiques cliniques, les modalités de traitement et les résultats (y compris les signes et/ou symptômes du SPT) chez les patients atteints de TVPMS et TOS par rapport à ceux sans TOS. Chez les patients atteints de TOS, nous avons également comparé leurs résultats en fonction de l'utilisation de la chirurgie pour la résection de la première côte par rapport au traitement anticoagulant seul. Notre hypothèse est que la résection de la première côte pour TVPMS 
    dans le cadre d'un TOS pourrait être associée à une diminution de l'incidence du syndrome post-thrombotique "
     
    Résumé

    Contexte :

    La thrombose veineuse profonde du membre supérieur (TVPMS) liée au syndrome du défilé thoracique (STO) est rare et la littérature se limite à des séries de cas institutionnels.

    Méthodes :

    Nous avons utilisé les données du registre RIETE pour comparer les résultats (récidives, hémorragies majeures et signes et symptômes du syndrome post-thrombotique [PTS]) chez les patients atteints de TVPMS  et de TOS subissant une résection de la première côte par rapport à ceux ne subissant pas de chirurgie.

    Résultats:

    De mars 2001 à mars 2021, il y avait 4214 patients avec TVPMS , dont 209 (4,96%) avaient TOS.

    Parmi ceux-ci, 55 (26 %) ont subi une résection de la première côte. Les patients avec TOS étaient plus jeunes et moins susceptibles d'avoir des comorbidités que ceux sans TOS. Il n'y avait aucune différence entre les patients avec TOS subissant une intervention chirurgicale et ceux qui ne l'ont pas fait.

    Pendant l'anticoagulation, les patients avec TOS avaient un taux de récidives de MTEV inférieur non statistiquement significatif à ceux sans TOS (risque relatif [RR] : 0,46 ; IC à 95 % : 0,14-1,12) et un taux de saignement inférieur (RR : 0,16 ; 95 % IC : 0,01-0,83).

    Aucun patient atteint de TOS n'a développé d'embolie pulmonaire ou n'est décédé.

    Les patients avec TOS subissant une intervention chirurgicale présentaient moins de symptômes de SPT (rapport de cotes [OR] : 0,21 ; IC à 95 % : 0,06-0,68) ou de signes (OR : 0,11 ; IC à 95 % : 0,02-0,42) après un an que les patients qui n'en avaient pas opération. A deux ans,

    Conclusions :

    Les patients avec TVPMS et TOS étaient plus jeunes et avaient moins de comorbidités que ceux qui n'en avaient pas. La résection chirurgicale de la première côte était associée à une proportion plus faible de patients développant un SPT  à  deux ans.

    Commentaire


    La première chose à laquelle il faut penser devant la survenue d'un TVPMS chez un sujet jeune et sportif, c'est le syndrome de défilé , en rapport avec une pince veineuse. Il faut différencier deux types de patients. Le sportif de loisir et le sportif de haut niveau qui vit de son sport. Pour le premier , une anticoagulation classique type AOD est la solution plus une compression classe 2 et une rééducation adaptée. Le plus souvent l'évolution est très satisfaisante, le SPT est rare dans mon expérience.

    Par contre pour le sportif de haut niveau il faut être maximaliste : fibrinolyse, résection première côte, angioplastie stenting de la veine sous clavière si nécessaire par une équipe spécialisée. Mais tout ceci n'est réalisable que très précocément , dès le diagnostic posé en urgence, avec un délai cours entre l'apparition des symptomes et leur prise en charge.


    Cette prise en chage agressive va dans le sens de l'article : Optimal management of upper extremity deep vein thrombosis: Is venous thoracic outlet syndrome underrecognized?, Karl A Illig , Leah Gober , 
    Vasc Surg Venous Lymphat Disord , 2022 Mar;10(2):514-526https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34352421/

    "Il a été proposé que la « thrombose d'effort » soit classée comme une cause secondaire de TVPMS limitant la définition de « primaire » à ce qui est vraiment idiopathique. Les autres causes de TVPMS secondaire comprennent la thrombose liée au cathéter et au stimulateur cardiaque (la cause la plus fréquente mais souvent asymptomatique), la thrombose liée à la malignité et aux conditions d'hypercoagulabilité, et le rare cas de thrombose due à la compression de la veine par une tumeur maligne focale ou un autre espace - lésion occupante. Dans les véritables TVPMS primaires et les cas secondaires dans lesquels aucune cause mécanique n'est présente ou peut être corrigée, l'anticoagulation reste le traitement de choix, généralement pendant 3 mois ou la durée d'un cathéter nécessaire.

    Parce qu'un traitement approprié de la thrombose d'effort diminuerait le taux de statut symptomatique à long terme de 50 % à près de 0 % et parce qu'il s'agit de patients en bonne santé avec une longue durée de vie, nous pensons qu'une attitude plus agressive envers la thrombolyse devrait être suivie pour tout patient avec un degré raisonnable de suspicion de syndrome veineux du défilé thoracique."

    3 arbres décisionnels intéressant

    1 s2.0 S2213333X21003942 gr3 lrg
    1 s2.0 S2213333X21003942 gr4 lrg1 s2.0 S2213333X21003942 gr6 lrg
     
     
    Iconographie

    TVPMS1Score de probabilité clinique de TVPMS, dérivé d'OPTIMEV
    TVPM2
    Un signe clinique pathognomonique ; dllatation veineuse du moignon de l'épaule du côté de la TVPMS avec un réseau vicariant en écho-Doppler

    TVPMS6

    Dllatation veineuse du moignon de l'épaule du côté de la TVPMS en phlébographie

    TVPMS3L'ensemble des veines à étudier à l'écho-Doppler en cas de suspicion de TVPMS, ne pas publier les jugulaires , les axillaires et le tronc veineux brachio céphalique D et G, de plus rechercher une pince veineuse contro latérale à la TVP et un Sd du défilé artériel bilatéral sans oublier la prise de la TA des 2 côtés

    TVPMS7
    Occlusion veine sous clavière récente
    TVPMS4
    TVPMS droit , par compression veineuse en relation d'une hypertrophie de la 1° côte. Rappellons qu'en cas de TVPMS il faute toujours chez les sujets jeunes de rechercher un pince veineuse controlatétrale. De plus rechercher des anomalies osseuses de manière systématique, côte cervicale , apophysiomégalie de C7 notamment 


    TVPMS67Angioscanner : compression veine sous clavière
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34352421/



    TVPMS8Synthèse TVPMS, in la Check-List de la Médecine Vasculaire

    TVPMS12

    TVPMS10TVPMS11
    Les RECOMMANDATIONS MTEV INTER SOCIETE, O Sanchez 2019
    Remarque O316 : oui pour les TVPMS "classiques", mais à discuter pour les TVPMS du sujet jeune et sportif de haut niveau 

    Une fois de plus le Registre Riete nous enrichit avec des données issues de la VRAI VIE. Ces données sont applicables dans notre pratique quotidienne

     
     
  • Riete Express : TVP MS

    TVPMS sans cancer

  • RIETE EXPRESS : TVP PROX/TVP DIST
    “L’homme est un roseau, le plus faible de la nature, mais c’est un roseau pensant.” B
    Blaise Pascal

    Clinical Presentation and Short- and Long-term Outcomes in Patients With Isolated Distal Deep Vein Thrombosis vs Proximal Deep Vein Thrombosis in the RIETE Registry 
    Behnood Bikdeli, César Caraballo, Javier Trujillo-Santos,  Jean Philippe Galanaud, Pierpaolo di Micco,Vladimir Rosa, 
    Gemma Vidal Cusidó, Sebastian Schellong, Meritxell Mellado, María del Valle Morales,  Olga Gavín-Sebastián, Lucia Mazzolai, Harlan M. Krumholz, Manuel Monreal,for the RIETE Investigators JAMA Cardiol. Published online July 13, 2022. doi:10.1001/jamacardio.2022.1988
     https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2793876
    Présentation clinique et résultats à court et à long terme chez les patients atteints de thrombose veineuse profonde distale isolée par rapport à la thrombose veineuse profonde proximale dans le registre RIETE


    Points importants

    Question   Quelles sont les caractéristiques cliniques et les résultats des patients atteints de thrombose veineuse profonde (TVP) distale isolée par rapport à ceux atteints de TVP proximale ?

    Parmi les 33 897   participants à cette étude de cohorte, les patients atteints de TVP distale isolée présentaient des fcateurs de comorbidité plus faible et un risque plus faible de mortalité à 90 jours (rapport de cotes, 0,47) et un composite à 1 an d'embolie pulmonaire ou de nouvelle thromboembolie veineuse (rapport de risque , 0,83).

    Signification   La TVP distale isolée par rapport à la TVP proximale était associée à un risque plus faible d'événements indésirables ; cette association était probablement multifactorielle avec une contribution de la comorbidité sur la mortalité toutes causes confondues et une association potentielle de l'emplacement du thrombus avec les résultats de la thrombose veineuse.

    BEHOORIE

                  
    Résumé

    Il existe des données insuffisantes sur la présentation clinique, les résultats à court et à long terme des patients atteints de thrombose veineuse profonde distale isolée (IDDVT), c'est-à-dire une thrombose des veines sous-poplitées sans extension proximale ou embolie pulmonaire (EP).

    Objectif   Déterminer les caractéristiques cliniques, les résultats à court terme et à 1 an chez les patients atteints d'IDDVT et comparer les résultats dans les analyses non ajustées et ajustées multivariables avec les patients ayant eu une TVP proximale.

    Conception, cadre et participants   Il s'agissait d'une étude de cohorte internationale multicentrique dans les sites participants du registre Registro Informatizado Enfermedad Tromboembólica (RIETE) menée du 1er mars 2001 au 28 février 2021. Les patients inclus dans cette étude avaient IDDVT. Les patients atteints de TVP proximale ont été identifiés à des fins de comparaison. Les patients ont été exclus s'ils avaient des antécédents de TVP asymptomatique, de TVP des membres supérieurs, d'EP coexistante ou d'infection au COVID-19.

    Principaux critères de jugement et mesures   Les principaux critères de jugement étaient la mortalité à 90 jours et à 1 an, les hémorragies majeures à 1 an et la détérioration de la thromboembolie veineuse (MTEV) à 1 an, définie comme le développement ultérieur d'une TVP ou d'une EP proximales.

    Résultats  Un total de 33 897 patients ont été identifiés avec une TVP isolée (sans EP concomitante) ; 5 938 (17,5 %) avaient une IDDVT (âge moyen [ET], 61 [17] ans ; 2 975 patients de sexe masculin [50,1 %]) et 27 959 (82,5 %) avaient une TVP proximale (âge moyen [ET], 65 [18] ans ; 14 315 patients de sexe masculin [51,2 %]). Comparativement aux personnes atteintes de TVP proximale, celles atteintes d'IDDVT présentaient  une comorbidité plus faible, mais étaient plus susceptibles d'avoir subi une intervention chirurgicale récente ou d'avoir reçu une hormonothérapie. Les patients avec IDDVT avaient un risque plus faible de mortalité à 90 jours par rapport à ceux avec une TVP proximale (odds ratio [OR], 0,47 ; IC à 95 %, 0,40-0,55). Les résultats étaient similaires dans les analyses non ajustées sur 1 an (risque relatif [HR], 0,52 ; IC à 95 %, 0,46-0,59) et les analyses ajustées (HR, 0,72 ; IC à 95 %, 0,64-0,82). Les patients atteints d'IDDVT avaient un risque plus faible de détérioration de la TEV à 1 an (HR, 0,83 ; IC à 95 %, 0,69-0,99). Dans les analyses ajustées sur 1 an des patients sans événement indésirable au cours des 3 premiers mois, l'IDDVT était associée à un risque plus faible de détérioration de la MTEV (RR ajusté, 0,48 ; IC à 95 %, 0,24-0,97). Après 1 an de suivi, les symptômes ou les signes du syndrome post-thrombotique étaient moins fréquents chez les patients atteints d'IDDVT (47,6 % contre 60,5 %).

    Conclusions et pertinence   Les résultats de cette étude de cohorte suggèrent que les patients atteints d'IDDVT avaient un pronostic moins inquiétant que les patients atteints de TVP proximale. Ces différences étaient probablement multifactorielles, y compris les différences démographiques, les facteurs de risque, les comorbidités, en particulier pour la mortalité toutes causes confondues, et une association potentielle de l'emplacement du thrombus avec la détérioration de la MTEV et le syndrome post-thrombotique. Des essais cliniques randomisés sont nécessaires pour évaluer la gestion optimale à long terme de l'IDDVT.

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    Commentaire

    Rappel TVP distale bilatérales

    Un article français publié dans le JTH en 2004  par une équipe française avait déjà "réglé" cette question,Il s'agit de la première étude prospective menée chez des patients consécutifs atteints de thrombose veineuse bilatérale  : Incidence et pronostic des cancers associés à une thrombose veineuse bilatérale : une étude prospective de 103 patients A.Bura,N. Cailleux,B. Bienvenu,P. Léger,A. Bissery,H.Boccalon,JN. Fiessinger,H. Lévesque,J. Emmerich Première publication:10 mars 2004 https://doi-org.proxy.insermbiblio.inist.fr/10.1111/j.1538-7933.2004.00619.x Cette étude prospective sur 103 patients avaient montér qu'en, cas de TVP bilatérale; le cancer était découvert danbs 45% des cas.

     
    Résumé de cet article 
    Une forte association entre la thrombose veineuse profonde bilatérale (TVP) et le cancer a été trouvée dans une étude rétrospective. Pour confirmer ce résultat, des patients consécutifs avec un diagnostic objectif de TVP bilatérale ont été suivis pendant 12 mois Cent trois patients, hospitalisés pour TVP bilatérale, ont été inclus dans l'étude. Vingt-six patients (25,2 %) avaient déjà un cancer connu, 26 (25,2 %) avaient des antécédents de maladie thromboembolique veineuse, 44 (42,7 %) avaient une embolie pulmonaire symptomatique. Les patients devaient être suivis prospectivement à 3, 6 et 12 mois en ambulatoire. Les informations sur la récidive, la preuve d'un nouveau cancer manifeste et la cause du décès ont été enregistrées pour tous les patients. Un nouveau cancer a été diagnostiqué chez 20 (26%) des 77 patients sans cancer connu à l'admission. Le risque de cancer était significativement plus important en cas de thrombose idiopathique que chez les patients ayant une thrombose secondaire (40,5 % vs 12,5 % ; odds ratio 4,8, intervalle de confiance à 95 % 1,4 ; 18,8). Soixante-dix pour cent des cancers découverts s'étaient déjà propagés. L'âge, le sexe, la présence d'embolie pulmonaire, la récidive et la localisation de la thrombose n'étaient pas statistiquement associés au risque de cancer. Les taux de survie à 1 an des patients avec un cancer déjà connu et des patients avec un cancer nouvellement découvert étaient respectivement de 26 % et 35 % ( P =  0,33). La TVP bilatérale est un indicateur de risque significatif de malignité. Le cancer est présent chez 45 % des patients atteints de TVP bilatérale et est associé à un mauvais pronostic. mais dans ce contexte clinique le pronostic ne semble pas plus mauvais que chez les patients avec TVP unilatérale et cancer. Étant donné que la majorité des patients avaient déjà une maladie disséminée et que, dans la plupart des cas, les tumeurs malignes ont été découvertes par un examen physique et des analyses de sang de base, des dépistages approfondis pour la détection de tumeurs malignes occultes chez ces patients ne sont pas systématiquement justifiés et leur utilité reste à déterminer.

    TVPDD

    TVP jambière et TVP musculaire

    Question posée à JP Galanaud

    Existe t il une différence quant à l histoire naturelle des TV musculaires et des TV jambières (hors cancer) , sexe, facteur déclenchant ou non, survenue d'une embolie pulmonaire

    Voilà une question à laquelle il est difficile de répondre. Des études cliniques, ont retrouvé un taux d’extension proximal très faible à trois mois (inférieur à 3 %) des TVP musculaires (vs. un taux généralement admis de 10% en cas de tvp distale tout venant), suggérant que le potentiel thrombo-embolique de celles-ci était inférieur à celui des thromboses jambières. Un essai thérapeutique publié par Schwartz en 2010 ne retrouvait pas de bénéfice à un traitement anticoagulant par HBPM pendant 10 jours, par rapport à une compression élastique seule en cas de TVP musculaire. Dans l’étude Cactus, en revanche, il n’y avait pas de différence significative entre le taux d’extension des thromboses jambières et musculaires, même si les thromboses jambières semblaient s’étendre un peu plus. Dans l’étude Optimev, le risque de récidive thrombo-embolique à l’arrêt du traitement ac était similaire entre thromboses jambières et musculaires. En pratique, dans les recommandations Inter sociétés, il n’est pas fait de distinction entre thromboses jambières et musculaires en terme de nécessité de traiter et de durée de traitement.

    Ce qu'il faut retenir 

    - TVP DISTALE, TVP PROXIMALE même combat : les diagnostiquer, les traiter, par anticoagulant ( efficace) , importance du facteur déclenchant ou de son absence
    - TVP DISTALE/PROXIMALE : risque EP oui mais réduit pour les TVP DISTALES
    - TVP DISTALE risque hémorragique diminué car anticoagulation plus courte, risque de MVPT diminué / aux TVP PROXIMALES mais existe
    - TVP DISTALE BILATERALE, attention risque de CANCER important
    - Ne jamais SOUS ESTIMER une TVP DISTALE...., c'est une THROMBOSE VEINEUSE que l'on ne peut qualifier de bénigne.



    A relire
    https://medvasc.info/1281-entretien-les-tvp-distales
    https://medvasc.info/1510-tvp-bilat%C3%A9rale-danger

     
  • RIETE EXPRESS : TVP+EP sur risque mortalité

    “Demain est moins à découvrir qu’à inventer.”Gaston Berger

    Deep vein thrombosis symptoms and 30-day mortality in acute pulmonary embolism 
    ÁlvaroDubois-Silvaab,Cristina Barbagelata-López,PatriciaPiñeiro-Parga,LucianoLópez-Jiménez,Anton iRiera-Mestre,Sebastian Schellong,Judith Catella, Marijan Bosevski,Mireia Roca Toledo, Manuel Monreal,the RIETE Investigators European Journal of Internal Medicine 2022, 16 Novembre
    Symptômes de thrombose veineuse profonde et mortalité à 30 jours dans l'embolie pulmonaire aiguë
     

    Contexte

    Chez les patients atteints d'embolie pulmonaire (EP) symptomatique aiguë, la présence concomitante d'une thrombose veineuse profonde (TVP) des membres inférieurs a été associée à un taux de mortalité plus élevé. La signification pronostique des symptômes de TVP chez ces patients reste incertaine.
     
    Méthodes

    Nous avons utilisé le registre RIETE (Registro Informatizado de Enfermedad TromboEmbólica) pour comparer le taux de mortalité à 30 jours chez les patients atteints d'EP et de TVP concomitante des membres inférieurs, selon la présence ou l'absence de symptômes de TVP. Les critères de jugement principaux étaient les décès toutes causes confondues et les décès liés à l'EP au cours des 30 premiers jours.
     
    Résultats

    De mars 2001 à juin 2021, 17 742 patients ont présenté une EP symptomatique aiguë et une TVP concomitante objectivement prouvée des membres inférieurs. Parmi ceux-ci, 11 984 (68 %) présentaient des symptômes de TVP. La plupart des patients avec ou sans symptômes de TVP (82 % contre 81 %) ont reçu initialement de l'héparine de bas poids moléculaire. Ensuite, la plupart (61 % contre 58 %) sont passés aux antagonistes de la vitamine K. Au cours des 30 premiers jours de traitement, 497 patients présentant des symptômes de TVP (4,1 %) et 164 (2,8 %) sans symptômes de TVP sont décédés (rapport des taux [RR] : 1,48 ; IC à 95 % : 1,23-1,77). Les taux de décès liés à l'EP étaient : 1,0 % contre 0,7 %, respectivement (RR : 1,50 ; IC à 95 % : 1,04-2,16). En analyse multivariée, les patients présentant des symptômes de TVP présentaient un risque accru de décès toutes causes confondues (risque relatif ajusté [aHR] : 1,49 ; IC à 95 % : 1,24-1,78) et de décès lié à l'EP (aHR : 1,52 ; IC à 95 % : 1.05-2.20).

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    Conclusion

    Parmi les patients atteints d'EP symptomatique aiguë et de TVP concomitante des membres inférieurs, ceux présentant des symptômes de TVP présentaient une augmentation de la mortalité toutes causes confondues et liée à l'EP dans les 30 jours. L'évaluation des symptômes de TVP aiderait à la stratification du risque de ces patients.

    Les points importants
     

    La thrombose veineuse profonde (TVP) est associée à la mortalité dans l'embolie pulmonaire (EP).

    L'impact des symptômes de TVP chez les patients atteints d'EP aiguë et de TVP des membres inférieurs est inconnu.

    Les patients présentant des symptômes de TVP avaient une mortalité toutes causes confondues et liée à l'EP à 30 jours plus élevée.

    L'évaluation des symptômes de TVP aiderait à la stratification du risque de ces patients.

    Des tests pour détecter la TVP des membres inférieurs chez les patients atteints d'EP présentant des symptômes de TVP seraient justifiés.

    A noter 

    Nous émettons l'hypothèse que la présence de symptômes (douleur et/ou gonflement) pourrait correspondre à une plus grande occlusion veineuse, qui, à son tour, pourrait être corrélée à un état d'hypercoagulabilité plus important qui conférerait un plus mauvais pronostic. Dans notre cohorte, les patients présentant des symptômes de TVP avaient plus fréquemment une TVP proximale (84 % contre 78 %), mais moins fréquemment une TVP bilatérale (8,8 % contre 12 %) que ceux sans symptômes. De plus, le poids des emboles pulmonaires au scanner était similaire dans les deux sous-groupes. Malheureusement, il n'y a pas d'informations supplémentaires (telles que l'étendue de la TVP) pour comparer la charge thrombotique de la TVP dans RIETE.

    QUESTION: quid par rapport à une orignine néoplasique ? L'hypothèse d'un thrombus veineux avec un volume important avait été évoqué il ya plus de 20 ans comme pouvent être à l'origine d'un cancer......donc une charge thrombotique majoré serait péjorative, implication étiologique à étudier.

    Les auteurs ont  constaté que parmi les patients atteints d'EP symptomatique aiguë et de TVP concomitante des membres inférieurs, ceux présentant des symptômes de TVP présentaient une mortalité toutes causes confondues et liée à l'EP plus élevée dans les 30 jours que ceux ne présentant aucun symptôme de TVP. Ces résultats non rapportés précédemment suggèrent que l'évaluation des symptômes de TVP aiderait à la stratification du risque chez les patients atteints d'EP avec une TVP concomitante des membres inférieurs. De plus, des tests pour confirmer la TVP des membres inférieurs chez les patients présentant des symptômes aigus d'EP et de TVP seraient justifiés, afin d'identifier un sous-groupe de patients à risque de mortalité accru. La confirmation d'une TVP symptomatique chez les patients atteints d'EP aiguë symptomatique aurait un impact pronostique plus important que la confirmation d'une TVP asymptomatique. D'autres études sont nécessaires pour valider nos résultats en externe,

    Commentaire

    Une fois de plus RIETE nous ouvre de nouvelles portes sur la MTEV. EP symptomatiques + TVP concomitante, augmentation  du risque de décés par EP dans les 30 jours. La recherche d'une TVP en cas d'EP par écho Doppler est aujourd'hui systématique, examen complet , bilatéral. TVP + EP = sur risque de décés, un nouveau risque et non un risque résiduel. Les patients avec TVP et EP à sur risque de mortalité. Une EP récidive par une EP, une TVP par une TVP, quid de l'association TV et EP symptomatiques pour la récidive ? L'association de ces deux localisation est donc délétère, c'est l'impression que nous avions tous, mais il fallait encore le démontrer, c'est fait. La validation externe devrait enfoncer le clou.

    En cas d'absence de facteurs déclenchant : durée anticoagulation dans le contexte de ces données  . En cas de facteur déclenchant , impact sur la durée de l'anticoagulation ???


     
  • TVP Distales et Cancer : Riete
    TVP Distale   Cancer    Riete 
  • TVS : NEWS from RIETE
    "L’ignorance engendre la confiance plus fréquemment que la connaissance : ce sont ceux qui savent peu de choses, et pas ceux qui savent beaucoup, qui affirment alors positivement que tel ou tel problème ne seront jamais résolues par la science. " Charles Darwin

    Prognostic Significance of Concomitant Superficial Vein Thrombosis in Patients with Deep Vein Thrombosis of the Lower Limbs
    ,
     Álvaro Dubois-Silva,Cristina Barbagelata-López, Patricia Piñeiro-Parga, Iria Francisco, Conxita Falgá, Raimundo Tirado, José María Suriñach, Jerónimo Ramón Vela, Carmen Mella, Isabelle Quere, Carmine Siniscalchi, Manuel Monreal and the RIETE InvestigatorsThromb Haemost 2021;121:1650–1659.
    https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/a-1414-5055
     
    Depuis OPTIMEV et POST on sait qu'en cas de TVS on retrouve dans 25 % des cas une TVP et que l'on retrouve aussi des embolies pulmonaires.
     
    OPTI 1OPTI6

    RIETE  dans cet excellent artice nous confirme ces données :  une TVP en cas de TVS est à sur risque d'embolie pulmonaire (RR : 2.11)  comparée aux TVP sans TVS, par contre le risque de récidive de TVP est identhique entre TVP et TVP +TVS

    OPTI 2
    OPTI3
     
    Une fois de plus RIETE, renforce et confirme nos connaissances , ce qui augmente régulièrement les données  sur l'histoire naturelle de la MTEV avec des retombées pratiques importantes.  RIETE, POST et OPTIMEV nous ont apporté et nous apportent encore des découvertes essentielles à notre exercice pratique dans la prise en charge , ici, des THROMBOSES VEINEUSES SUPERFICIELLES (TVS). 

    Commentaire : toutes les études sur les TVS au décours du cancer et en dehors du cancer montrent que la TVS est une affection potentiellement très grave. Un patient  sur 4 avec TVS a une TVP, et que dans ce contexte le risque d'EP est augmenté de manière signifcative. Tout patient qui présente une TVS doit bénéficier d'un  écho-Doppler veineux, mais aussi en cas de suspicion clinique d'un  angio scanner pulmonaire. Le traitement anticoagulant à dose curative est la règle en cas de TVS + TVP et ou EP. Quant à la durée de ce traitement pour l'instant il faut se référer aux recommandations selon qu'il existe ou non un facteur déclenchant ou non, un cancer ou non.

    Cependant l'association TVS/TVP  ou TVS/TVP/EP devrait à priori justifier de recommandations spécifiques : type d'anticoagulation, durée du traitement, bilan étiologique. On ne peut simplifier la situation en faisant de la TVP ou l'EP associée à une TVS à une situation banale. Non c'est une situation particulière à traiter vraisemblablement comme tel.Il faut sortir des schémas simplistes

    La conclusion est celle de Manuel Monreal (https://medvasc.info/1313-entretine-avec-manuel)

    "Nous devons mieux identifier les patients à risque accru de récidive de MTEV (en particulier les récidives d'EP) après l'arrêt de l'anticoagulation. Nous devons également mieux identifier quels patients atteints de MTEV présentent un risque accru d'hémorragie majeure au-delà des 3 premiers mois de traitement. Ce n'est qu'alors que nous serons en mesure de fournir quelques recommandations (peut-être seulement suggestions) sur la durée optimale du traitement anticoagulant pour chaque patient. Mais la quantité de variables qui peuvent influencer chacun de ces résultats est importante. Mon sentiment est que nous avons actuellement des recommandations trop simples (3 mois de thérapeutique si facteurs de risque transitoires, indéterminée si cancer ou événement secondaire), et que nous avons besoin de scores pronostiques plus précis (et sophistiqués), accessibles via internet, pour ajuster la durée du traitement anticoagulant aux nombreuses variables : âge, poids corporel, fonction rénale, traitements concomitants, troubles sous-jacents, MTEV initiale , mode de présentation de la MTEV qui peuvent influencer les résultats.

    Je rajouterai que l'Intelligence Artificielle est l'outil qui nous permettra dans le domaine de
    la MTEV d'avancer encore plus vite et surtout de manière encore plus pertinente avec des retombées pratiques multiples.
     
    #VACCINE3.0

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